Τον Απρίλιο του 1861, η Πολιτοφυλακή της Νότιας Καρολίνας άνοιξε πυρ στο Φορτ Σάμτερ στην είσοδο του λιμανιού του Τσάρλεστον της Νότιας Καρολίνας. Έτσι ξεκίνησε ο πιο αιματηρός πόλεμος στην ιστορία των ΗΠΑ, ο Αμερικανικός Εμφύλιος. Πάνω από 620,000 στρατιώτες θα σκοτωθούν σε αυτή τη σύγκρουση, καθώς και ένας αμέτρητος αριθμός αμάχων.
Από την υπογραφή του Συντάγματος των ΗΠΑ το 1785, το ζήτημα της δουλείας είχε δημιουργήσει μια αδυσώπητη σφήνα μεταξύ των βόρειων και νότιων περιοχών των Ηνωμένων Πολιτειών. Οι αγροτικές νότιες πολιτείες ισχυρίστηκαν ότι χρειάζονταν σκλάβους για να δουλέψουν επικερδώς τις μεγάλες φυτείες βαμβακιού, ρυζιού και ζάχαρης που κυριαρχούσαν στη νότια οικονομία. Τα πιο βιομηχανοποιημένα, πιο πυκνοκατοικημένα και πιο οικονομικά ισχυρά βόρεια κράτη, από την άλλη πλευρά, θεώρησαν ότι η δουλεία ήταν ένα κακό που έπρεπε να εξαλειφθεί. Ωστόσο, αν και η δουλεία ήταν ένα μείζον ζήτημα που οδήγησε στη σύγκρουση, οι νότιες πολιτείες ανησυχούσαν επίσης για τα δικαιώματά τους σε μια ολοένα και πιο βόρεια κυριαρχία στην ομοσπονδιακή κυβέρνηση.
Η εκλογή του Αβραάμ Λίνκολν ως Προέδρου των ΗΠΑ, το 1860, έγειρε τελικά τη ζυγαριά προς έναν Εμφύλιο Πόλεμο. Με επικεφαλής τη Νότια Καρολίνα, επτά νότιες πολιτείες, φοβούμενοι ότι ο Λίνκολν θα τηρούσε τον όρκο του να εξαλείψει τη δουλεία κατά τη θητεία του ως Πρόεδρος, καταπατώντας έτσι τα δικαιώματα των κρατών τους, αποσχίστηκαν συνοπτικά από την Ένωση για να σχηματίσουν τις Συνομοσπονδιακές Πολιτείες της Αμερικής. Όταν άρχισαν οι εχθροπραξίες, το 1861, τέσσερα ακόμη νότια κράτη είχαν αποχωριστεί, συνολικά 11.
Γνωστός στις ΗΠΑ σήμερα ως απλώς «Ο Εμφύλιος Πόλεμος», ο Αμερικανικός Εμφύλιος Πόλεμος, κατά τη διάρκεια των τεσσάρων ετών της σύγκρουσης, ονομαζόταν «Ο πόλεμος μεταξύ των κρατών» στο Βορρά και «Ο πόλεμος της απόσχισης» στο Νότο. Οι περισσότερες από τις μεγάλες μάχες του Αμερικανικού Εμφυλίου Πολέμου έγιναν στις νότιες πολιτείες. Πράγματι, πολλές μάχες έλαβαν χώρα στην πολιτεία της Βιρτζίνια, όπου η συνομοσπονδιακή πρωτεύουσα, Ρίτσμοντ, Βιρτζίνια έγινε πρωταρχικός στόχος των βόρειων δυνάμεων.
Μετά από σχεδόν τέσσερα χρόνια φρικιαστικής σύγκρουσης, τον Απρίλιο του 1865, ο Νότιος Στρατηγός Robert E. Lee παρέδωσε τον αξιοθρήνητα εξαντλημένο Στρατό του στη Βόρεια Βιρτζίνια, ουσιαστικά την τελευταία βιώσιμη Συνομοσπονδιακή δύναμη, στον στρατηγό Ulysses S. Grant, διοικητή των βόρειων στρατών, στο Appomattox Court House στη Βιρτζίνια. Αν και οι μικρές αψιμαχίες θα συνεχίζονταν για αρκετές εβδομάδες, η παράδοση του Lee ουσιαστικά οδήγησε τον Αμερικανικό Εμφύλιο Πόλεμο στο τέλος.
Κατά τη διάρκεια του Αμερικανικού Εμφυλίου Πολέμου, η δουλεία, η κύρια αιτία του πολέμου, εξαλείφθηκε τελικά από τις Ηνωμένες Πολιτείες με τη Διακήρυξη Χειραφέτησης του Λίνκολν. Είναι ενδιαφέρον ότι η δουλεία απαγορεύτηκε επίσημα στις ΗΠΑ μέχρι τον Δεκέμβριο του 1865, περίπου οκτώ μήνες μετά το τέλος του πολέμου, όταν η 13η Τροποποίηση του Συντάγματος επικυρώθηκε από τις εκ νέου Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής. Η 13η Συνταγματική Τροποποίηση καθιστά την ιδιοκτησία σκλάβων ομοσπονδιακό αδίκημα.