Mamiferele reprezintă ultimul stadiu evolutiv al unuia dintre cele două mari grupuri de amnioți (tetrapode non-amfibieni), sinapsidele. Sinapsidele non-mamifere, numite adesea terapside (deși mamiferele sunt și ele din punct de vedere tehnic) s-au ramificat din celălalt grup principal, sauropsidele (reptile), în perioada Carboniferului. Prima sinapsid cunoscută a fost Archaeothyris, o creatură mică asemănătoare șopârlei care a trăit acum 320 de milioane de ani. La fel ca reptilele, sinapsidele au evoluat din amfibienii carbonifer.
Sinapsidele aveau să se dezvolte în pelicozauri, care ar fi vertebratele terestre dominante timp de aproximativ 40 de milioane de ani, până la mijlocul perioadei Permian, cu aproximativ 275 de milioane de ani în urmă. Pelicozaurii sunt faimoși pentru că sunt primii amnioți terestre mari (1 metru până la 3 metri sau mai mult). Aveau pânze mari de coadă, făcute din vârfuri vertebrale extinse, despre care se crede că au fost folosite pentru reglarea temperaturii corpului și pentru expozițiile de împerechere. Pelicozaurii, în ciuda faptului că erau sinapside, semănau superficial cu reptilele. Acest grup a fost cel mai abundent animal terestru din Permianul timpuriu.
Majoritatea pelicozaurilor au dispărut sau au evoluat în alte grupuri până la sfârșitul Permianului. Un grup, sfenacodontidele, a evoluat în următorul grup major de sinapside, therapside. Terapsidele, numite cândva „reptile asemănătoare mamiferelor”, arată ca proto-mamifere pentru ochiul obișnuit. Acest grup a evoluat la începutul Permianului și a rămas timp de aproximativ 150 de milioane de ani, până la începutul Cretacicului. Aceasta se suprapune aproximativ 100 de milioane de ani cu Epoca Dinozaurilor. Înainte de apariția dinozaurilor, în timpul Permianului târziu, terapsidele erau cele mai numeroase și de succes vertebrate terestre. Din păcate pentru grup, ei au fost aproape în întregime distruși în timpul extincției Permian-Triasic, acum 251 de milioane de ani.
Într-un proces gradual care a durat 70 de milioane de ani, de la mijlocul Permianului până la mijlocul Jurasicului, un grup de terapside, cinodonții, a evoluat în adevărate mamifere. Informațiile despre mamiferele timpurii din epoca mezozoică sunt puține, deoarece majoritatea acestor creaturi erau mai mici decât șobolanii și trăiau în contexte în care fosilizarea era dificilă. Se știe că adevăratele mamifere au apărut cu 125 de milioane de ani în urmă, aproximativ 40 de milioane de ani după „mammaliaformes”, terapside asemănătoare mamiferelor. Unul dintre primele mamifere a fost Hadrocodium, deși există dezbateri dacă această specie a fost un adevărat mamifer. Primele monotreme, placentare și marsupiale – cele trei tipuri majore de mamifere – au apărut toate în aceeași perioadă.
După ce dinozaurii au dispărut la sfârșitul perioadei Cretacice (acum 65 de milioane de ani), mamiferele s-au diversificat rapid și au preluat nișele pentru animalele mari și mijlocii lăsate libere de speciile dispărute. Astăzi, mamiferele sunt vertebratele terestre dominante, iar reptilele se năpustesc sub picioare. Desigur, invers a fost cazul pe tot parcursul erei mezozoice.