Niewyjaśniony przyrost masy ciała może wynikać z podstawowej choroby, przyjmowania niektórych leków na receptę i niezamierzonych zmian stylu życia. Zaburzenia tarczycy i zmiany hormonalne są częstymi przyczynami niewyjaśnionego przyrostu masy ciała. Spadek aktywności fizycznej i wzrost spożycia niezdrowej żywności to oczywista przyczyna, która z kolei może nastąpić w wyniku zaburzeń nastroju. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy i zapobieganiu ciąży mogą również prowadzić do nagłego przybierania na wadze.
Niedoczynność tarczycy, która jest stanem, który powoduje, że tarczyca wytwarza niewystarczającą ilość hormonów, jest główną przyczyną niewyjaśnionego przyrostu masy ciała. Gdy tarczyca nie wytwarza wystarczającego poziomu hormonów, może to skutkować obniżonym poziomem metabolizmu. Inne objawy tego schorzenia to przedwcześnie siwe włosy, sucha i swędząca skóra, trądzik i wzmożone reakcje na niskie temperatury. Dodatkowym objawem zaburzenia jest niewyjaśnione zmęczenie, podobnie jak zwiększony przyrost masy ciała, występujący głównie w środkowej części ciała.
Sterydy i niektóre leki na receptę mogą prowadzić do niewyjaśnionego przyrostu masy ciała. Wiadomo, że pigułki antykoncepcyjne powodują nagły przyrost masy ciała u niektórych osób. Uważa się, że przyczyną są zmiany hormonalne wywoływane przez te tabletki. Insulina stosowana w leczeniu schorzeń, takich jak cukrzyca, może również prowadzić do niewyjaśnionego przyrostu masy ciała. Choroba, a także jej leczenie, mają tendencję do wpływania na aktywność metaboliczną organizmu.
Zmiany tempa metabolizmu spowodowane procesem starzenia lub warunkami, które bezpośrednio wpływają na poziom hormonów, mogą powodować nagły przyrost masy ciała. Osoby, które zmniejszają swój poziom aktywności i nie dostosowują odpowiednio swojej diety, mogą zobaczyć niechciane kilogramy dodane do ich ciała. Zwiększenie spożycia tłuszczów i węglowodanów może skutkować nadwagą u starzejących się osób lub osób o wolniejszym metabolizmie.
Zaburzenia nastroju mogą również prowadzić do niezdrowych nawyków żywieniowych. Chociaż te nawyki mogą okazać się tymczasowe, osoby mogą nie być w pełni świadome swojego zachowania. Depresja może powodować, że ludzie używają jedzenia jako mechanizmu radzenia sobie, aby poczuć się lepiej lub emocjonalnie „pełni”. Lęk to kolejne powiązane zaburzenie nastroju, które może prowadzić do nadużywania jedzenia w celu złagodzenia strachu i wysokiego poziomu stresu.
Naturalne zmiany, które pojawiają się wraz z wiekiem, takie jak menopauza, mogą bezpośrednio wpływać na poziom hormonów i aktywność metaboliczną. Przy tego typu zmianach przyrost masy ciała występuje zwykle w środkowej części ciała. Stany niezwiązane ze starzeniem się mogą również powodować nagły przyrost masy ciała. Jednym z tych schorzeń jest zespół policystycznych jajników, który zwiększa ilość androgenów powyżej normalnego poziomu. Leczenie hormonalne zwykle może rozwiązać te problemy, ale przyrost masy ciała może zająć trochę czasu, zanim zniknie.