Chociaż choroba afektywna dwubiegunowa i schizofrenia są nadal w większości uważane za dwie odrębne choroby psychiczne, są one powiązane na wiele sposobów. Obie choroby zwykle rozwijają się w późnym okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości. Stwierdzono, że genetyczne czynniki przyczynowe są bardzo podobne w obu chorobach mózgu; oba zaburzenia często pojawiają się w tej samej rodzinie. U niektórych osób diagnozowane są objawy obu chorób. Schizofrenia i zaburzenie dwubiegunowe lub maniakalno-depresyjne mają również wspólne objawy i sposoby leczenia.
Niektóre leki przepisywane zarówno w przypadku choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i schizofrenii obniżają poziom kinazy białkowej C (PKC) w mózgu. Uważa się, że wysoki poziom tego białka w mózgu zwiększa nasilenie objawów związanych z obydwoma chorobami, takich jak słyszenie lub widzenie rzeczy, których nie ma, gonitwa myśli i doświadczanie wspaniałych lub fałszywych przekonań związanych z osobistą mocą. W tak zwanym nastroju dysforycznym w schizofrenii schizofrenicy często doświadczają silnej drażliwości, lęku i depresji, podobnej do tej, jaką mają osoby z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi lub maniakalno-depresyjnymi. Jeśli nie są leczeni, zarówno osoby z afektywną dwubiegunową, jak i schizofrenicy bardzo często nadużywają narkotyków lub alkoholu jako sposobu „samoleczenia”.
Główną różnicą między objawami schizofrenii a chorobą afektywną dwubiegunową jest nastrój. Choroba afektywna dwubiegunowa jest uważana za zaburzenie nastroju charakteryzujące się dwoma skrajnymi nastrojami: maniakalnym optymizmem i depresyjną beznadziejnością. Odmienne nastroje są tak surowe, że zakłócają codzienne życie dwubiegunowości; często przepisywany jest stabilizator nastroju, taki jak lit. Schizofrenicy nie mają dwóch oddzielnych okresów nastrojów, ale raczej nieustannie doświadczają różnych grup objawów, znanych jako negatywne i pozytywne; można je kontrolować za pomocą leków przeciwpsychotycznych, takich jak Haldol. Objawy negatywne są najtrudniejsze do leczenia lekami; przejawiają się jako niedostatecznie funkcjonujące, takie jak brak emocji, mowy lub ekspresji, podczas gdy pozytywne objawy schizofreniczne są nadmiernie funkcjonujące, takie jak słyszenie głosów lub wiara w posiadanie nadludzkich mocy.
Możliwe jest, że dana osoba ma obie choroby lub przynajmniej nakładające się objawy. Diagnoza schizoafektywna odnosi się do osoby ze schizofrenią i zaburzeniem nastroju, takim jak dwubiegunowa lub duża depresja. Poważne zaburzenie depresyjne różni się od dwubiegunowego brakiem fazy maniakalnej. Za szczególnie spokrewnione uważa się chorobę afektywną dwubiegunową i schizofrenię. Badania wykazały, że schizofrenia sprawia, że osoba jest bardziej podatna na rozwój choroby afektywnej dwubiegunowej.
Posiadanie członków rodziny ze schizofrenią lub chorobą afektywną dwubiegunową zwiększa ryzyko rozwoju jednej lub obu chorób. Rodzina z historią jednej choroby prawdopodobnie ma również inne zaburzenie. Choroba afektywna dwubiegunowa i schizofrenia mają elementy genetyczne związane z obydwoma zaburzeniami mózgu.