Τα καινοζωικά ζώα είναι εκείνα που υπήρχαν τα τελευταία 65.5 εκατομμύρια χρόνια, από την εξάλειψη των δεινοσαύρων από ένα τεράστιο χτύπημα αστεροειδών που ονομάζεται γεγονός εξαφάνισης KT. Μετά την εξαφάνιση του KT, τα κύρια ζώα της ξηράς που απέμειναν ήταν μικρά ερπετά και θηλαστικά που μοιάζουν με τρωκτικά. Αυτά τα θηλαστικά που μοιάζουν με τρωκτικά γρήγορα διαφοροποιήθηκαν και έφτασαν να καταλάβουν όλες τις μεγάλες κόγχες, που έμειναν κενές από την αναχώρηση των δεινοσαύρων. Με γρήγορο μεταβολισμό, στενή φροντίδα για τα μικρά τους και σχετικά μεγάλο εγκέφαλο, τα θηλαστικά ήταν σε καλή θέση να πάρουν τον έλεγχο των χερσαίων οικοσυστημάτων και να γίνουν τα κυρίαρχα καινοζωικά ζώα.
Τα μόνα ζωντανά καινοζωικά ζώα αμέσως μετά την εξαφάνιση του ΚΤ ήταν μικρά εντομοφάγα με εξαιρετική ακοή και όσφρηση αλλά μέτρια όραση. Τα πρώτα καινοζωικά ζώα προσαρμόστηκαν κυρίως στο κυνήγι τη νύχτα, όταν οι δεινόσαυροι ήταν πιθανώς λιγότερο δραστήριοι λόγω του βραδύτερου μεταβολισμού τους. Αυτά τα εντομοφάγα διαφοροποιήθηκαν σε λαγόμορφα (κουνέλια, λαγοί και πίκας), νυχτερίδες, πρώιμα πρωτεύοντα θηλαστικά, αληθινά τρωκτικά και όρνιθες στο τέλος του Παλαιόκαινου, περίπου 55 εκατομμύρια χρόνια πριν, ενώ μια άλλη σειρά αναπτύχθηκε στους προγόνους των περισσότερων μεγάλων θηλαστικών σήμερα – μέλη του clade Ferae.
Το clade Ferae διαφοροποιήθηκε σε προγόνους των σύγχρονων σαρκοφάγων (σκύλοι, γάτες και αρκούδες), οπληφόρα (οπληφόρα) και κητώδη (φάλαινες, δελφίνια κ.λπ.). σαρκοφάγα? μεσονυχίδια, τα οποία σχετίζονταν με τα σύγχρονα οπληφόρα με ίσια δάχτυλα αλλά ήταν σαρκοφάγα. και οι εντελοδόντες, που ήταν μεγάλα ζώα που μοιάζουν με γουρούνια με οστεώδεις σβώλους στο πλάι των μάγουλων τους χρησιμοποιούσαν για να σκοτώνουν τη λεία τους.
Τα μεγάλα φυτοφάγα καινοζωικά ζώα ακτινοβολούσαν κυρίως από τους κονδυλάρθους, μια εξαφανισμένη ομάδα ζώων που είναι ο κοινός πρόγονος όλων των σημερινών οπληφόρων, συμπεριλαμβανομένων των αγελάδων, των χοίρων, των αλόγων, των ελαφιών, των ιπποπόταμων, των ρινόκερων, των καμήλων, των ελεφάντων κ.λπ. γεγονός εξελικτικής ακτινοβολίας συνέβη όταν οι κονδυλάρθοι άλλαξαν τη διατροφή τους για να συμπεριλάβουν φυτική ύλη, μια αλλαγή από την προηγούμενη δίαιτα που ήταν αποκλειστικά εντομοφάγα. Υπάρχει διαφωνία ως προς το πού και πότε ακριβώς συνέβησαν αυτά τα εξελικτικά γεγονότα.
Κατά τη διάρκεια του Καινοζωικού, τα θηλαστικά προσαρμόστηκαν να ζουν τόσο στον αέρα (νυχτερίδες) όσο και στους ωκεανούς (φάλαινες), και στις δύο περιπτώσεις εξελίχθηκαν από αποκλειστικά επίγειους προγόνους. Η μπλε φάλαινα, ένα θαλάσσιο θηλαστικό, έγινε πιθανότατα το μεγαλύτερο ζώο όλων των εποχών, ακόμη και μεγαλύτερο από τους μεγαλύτερους επιβεβαιωμένους δεινόσαυρους. Πολλά καινοζωικά ζώα που ευδοκίμησαν νωρίς την περίοδο έχουν πλέον εξαφανιστεί, αφήνοντας μόνο τους απογόνους τους.