Ambele perle naturale și de cultură cresc în interiorul stridiilor. Cu toate acestea, perlele naturale se formează în mod natural în stridii, în timp ce perlele de cultură se formează în stridii prin implantarea umană a unui nucleu. Cealaltă diferență principală dintre cele două este că o perlă naturală are straturi mai groase de sidef, sau de nacru, decât o perlă de cultură.
Straturile de nacru formate pe toate perlele sunt formate din cristale microscopice. Finisajul irizat al perlelor provine din alinierea perfectă a cristalelor astfel încât acestea să reflecte lumina. Nacru este 90% carbonat de calciu și 10% apă și alte substanțe organice. Stratul exterior poate arăta foarte diferit între perlele naturale și cele de cultură; perlele naturale sunt adesea mai puțin irizate decât cele de cultură.
Perlele naturale și de cultură pot, de asemenea, să arate extrem de diferit în interior. Uneori, o lumină puternică este suficientă pentru a vedea în interiorul unei perle, dar, de obicei, straturile interioare ale unei perle pot fi văzute numai cu echipamente speciale asemănătoare cu raze X. Perlele de cultură prezintă adesea o linie maro îngustă în jurul nucleului, în timp ce perlele naturale nu au niciunul dintre aceste inele de creștere.
Japonezii au inventat procesul metodei nucleului în recoltarea perlelor. Nucleul implantat în stridii de către oameni este de obicei mai mare decât ar fi o perlă naturală, deoarece straturile de nacru nu vor fi la fel de groase într-o perlă de cultură. În caz contrar, stridiile se îmbracă pe ambele cu nacru ca mijloc de a se proteja de iritantul străin.
Contrar gândirii populare, un grăunte de nisip nu este de obicei suficient de iritant pentru o stridie pentru a face ca aceasta să formeze o perlă. Perlele naturale sunt adesea formate dintr-un solz de pește, un parazit sau o bucată de scoici. Atât perlele naturale, cât și cele de cultură sunt căutate pe piața de astăzi, dar majoritatea perlelor vândute astăzi sunt de cultură. Cu excepția cazului în care perlele au mai mult de 80 de ani, este o șansă bună ca acestea să fie cultivate mai degrabă decât naturale.
Perlele naturale sunt rare și majoritatea moluștelor capabile să producă perle sunt aproape dispărute din cauza vânătorii de perle din anii 1800. Bahrain este una dintre puținele țări rămase care are scafandri de perle care caută perle naturale. Orice tip de perla poate fi scump, deoarece nu toate stridiile le fac. Doar una din 10,000 de stridii va produce o perlă și doar câteva vor avea luciul și forma dorite.
Aspectul atât al perlelor naturale, cât și al perlelor de cultură depinde nu numai de iritant, ci și de condițiile de apă și hrană în care trăiește stridiile. Unii fermieri de perle chinezi cultivă perle de apă dulce de cultură care sunt foarte groase în nacru, deoarece mișcă nucleul perlei pe măsură ce crește în stridii, astfel încât forma rezultată va fi mai uniform rotunjită. Perlele Akoya sunt perle de cultură produse de micile stridii japoneze. Mărgele rotunjite sunt implantate în stridii, astfel încât perlele Akoya sunt de obicei mult mai rotunde decât majoritatea perlelor de apă dulce de cultură.