În ciuda istoriei lungi de utilizare în medicină, penicilina, încă din 2011, își păstrează încă capacitatea de a ucide bacteria care provoacă sifilisul. Multe alte specii care au fost ucise inițial de medicament au dezvoltat rezistență la antibiotice până la punctul în care penicilina nu mai poate fi folosită pentru a le ucide. Această lipsă de rezistență la antibiotice la medicament de către virusul sifilisului înseamnă că penicilina pentru sifilis poate vindeca din punct de vedere tehnic boala, deși probleme precum alergia pot însemna că un alt antibiotic poate fi mai potrivit.
Tratamentul principal pentru sifilis la nivel global, din 2011, este penicilina, deși unele regiuni folosesc și alte antibiotice, cum ar fi azitromicina, eritromicina sau tetraciclina. Aproape toate cazurile de sifilis pot fi vindecate prin administrarea de penicilină, deși tratamentul se face cel mai bine în stadiile incipiente ale infecției. Sifilisul are trei etape principale; stadiul primar, cel secundar și cel târziu. Când o infecție este lăsată să progreseze până la stadiul târziu, organele corpului pot fi afectate ireversibile, care nu pot fi reparate prin administrarea de penicilină pentru sifilis.
Antibioticele diferă prin potențialul lor de reacții adverse, care pot varia în funcție de pacient. Femeile însărcinate, de exemplu, și bebelușii lor sunt deosebit de sensibili la anumite efecte secundare ale medicamentelor. Penicilina pentru sifilis, cu toate acestea, a dovedit beneficii pentru tratarea gravidelor infectate. Alte antibiotice care pot ucide bacteria sifilisului nu pot trece corect bariera placentară pentru a ajuta la tratarea copilului nenăscut.
Câteva cazuri de eșec al penicilinei pentru tratamentul sifilisului au fost observate în dovezile medicale care înconjoară utilizarea medicamentului. Pentru persoanele implicate, însă, eșecul cursului normal al penicilinei de a elimina infecția nu sa datorat rezistenței puternice a bacteriei la medicament. În schimb, o doză mai mare de medicament a reușit să omoare agenții infecțioși, fără ca medicul să fie nevoit să administreze alte antibiotice ca înlocuitor. Speciile bacteriene tind să aibă capacitatea de a deveni rezistente la antibiotice în timp, totuși, și odată cu creșterea cazurilor de sifilis asociată cu o creștere a populației globale, există încă șansa de apariție a unei tulpini rezistente.
Motive suplimentare pentru înlocuirea penicilinei pentru tratamentul sifilisului sunt ușurința în administrare și potențialul de reacție alergică. În mod normal, penicilina trebuie injectată în organism, în timp ce unele antibiotice mai noi care pot vindeca infecția pot fi administrate sub formă de tablete. Regiunile lumii cu sisteme de sănătate slabe ar putea găsi medicamentele orale mai puțin costisitoare și mai puțin riscante din perspectiva infecției decât injecțiile cu penicilină. Pe de altă parte, medicamentele mai vechi, cum ar fi penicilina, tind să fie mai puțin costisitoare decât medicamentele mai noi. La unii oameni pot apărea reacții alergice la penicilină, dar pot fi utilizate tehnici de desensibilizare, astfel încât pacientul să nu producă reacții alergice la medicament.