Μια φωσφοδιεστεράση είναι ένας τύπος ενζύμου που καταλύει τη διάσπαση του φωσφορικού δεσμού νουκλεοτιδικών κλώνων όπως DNA ή RNA. Πολλά ένζυμα μπορούν να πραγματοποιήσουν αυτήν την αντίδραση. Ο όρος, ωστόσο, συνήθως εφαρμόζεται στις φωσφοδιεστεράσες που διασπούν τα κυκλικά νουκλεοτίδια που είναι σημαντικά για τη μετάδοση σημάτων εντός του κυττάρου. Αυτά τα ένζυμα είναι γνωστά ως φωσφοδιεστεράσες κυκλικών νουκλεοτιδίων (PDE). Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα και χρησιμοποιούνται εμπορικά για τη θεραπεία της ανδρικής στυτικής δυσλειτουργίας και άλλων καταστάσεων.
Ένα νουκλεοτίδιο είναι μια ένωση που έχει μια αρωματική βάση που περιέχει άζωτο, ένα σάκχαρο που είναι είτε ριβόζη είτε δεοξυριβόζη και μια φωσφορική ομάδα. Το DNA και το RNA είναι μακρά σκέλη νουκλεοτιδίων με το κάθε νουκλεοτίδιο να συνδέεται διαδοχικά με το επόμενο και είναι πολυμερή. Ένας δεσμός φωσφορικού δεσμού είναι ένα σημαντικό μέρος του πολυμερισμού αυτών των αλυσίδων νουκλεοτιδίων. Τα κυκλικά νουκλεοτίδια έχουν δύο φωσφορικές ομάδες συνδεδεμένες με μια ομάδα ριβόζης σε δύο διαφορετικά σημεία. Αυτό καθιστά την ένωση κυκλική, επιτρέποντάς της να δεσμεύεται διαφορετικά με τις πρωτεΐνες.
Τα δύο κυκλικά νουκλεοτίδια σε όλα τα κύτταρα είναι η κυκλική AMP (cAMP) και η κυκλική GMP (cGMP). Έχουν μια ενιαία βάση αδενίνης και γουανίνης, αντίστοιχα. Αυτές οι ενώσεις αντιδρούν σε πολλές διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες και είναι γνωστές ως δευτερογενείς αγγελιοφόροι. Το πρώτο σήμα μεταδίδεται έξω από το κύτταρο με τη σύνδεση μιας ορμόνης ή νευροδιαβιβαστή. Αυτή η σύνδεση στη συνέχεια ενεργοποιεί μια αύξηση στις συγκεντρώσεις cAMP ή cGMP, η οποία ενισχύει πολύ το μέγεθος του αρχικού σήματος.
Οι κυκλικές νουκλεοτιδικές φωσφοδιεστεράσες διασπούν το κυκλικό νουκλεοτίδιο διασπώντας έναν φωσφορικό δεσμό που διατηρεί το νουκλεοτίδιο κυκλικό. Αυτό είναι γνωστό ως διάσπαση φωσφοδιεστερικού δεσμού και προκαλεί υποβάθμιση του κυκλικού νουκλεοτιδίου. Αυτή η υποβάθμιση ρυθμίζει τη διάρκεια, τον εντοπισμό και το πλάτος της σηματοδότησης της ένωσης.
Υπάρχουν πολλοί τύποι αυτής της κατηγορίας φωσφοδιεστεράσης, εξειδικευμένοι για διαφορετικές λειτουργίες. Από το 2010, είναι γνωστό ότι τα θηλαστικά έχουν 11 οικογένειες κυκλικών γονιδίων φωσφοδιεστεράσης από νουκλεοτίδια. Τα γονίδια παρέχουν το σχέδιο για την παραγωγή πρωτεϊνών και εκτιμάται ότι υπάρχουν περισσότερες από 50 διαφορετικές κυκλικές πρωτεΐνες φωσφοδιεστεράσης σε κύτταρα θηλαστικών.
Τα PDE διαφέρουν σε πολλές απόψεις, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών ιδιοτήτων τους και σε ποια κυκλικά νουκλεοτίδια μπορούν να δράσουν. Αυτά είναι μέρος των κριτηρίων που χρησιμοποιούνται για την ανάθεσή τους σε οικογένειες. Ορισμένα υποβαθμίζουν μόνο το cAMP, ενώ άλλα επηρεάζουν μόνο το cGMP. Άλλα PDEs μπορούν να υποβαθμίσουν και τα δύο αυτά κυκλικά νουκλεοτίδια.
Η ποικιλία των αντιδράσεων που επηρεάζονται από αυτά τα ένζυμα τα καθιστά πολλά υποσχόμενους στόχους για φαρμακευτική θεραπεία. Η αναστολή των PDE παρατείνει την αντίδραση που προκαλείται από το κυκλικό νουκλεοτίδιο. Ο πιο σημαντικός τύπος αναστολέα της κυκλικής νουκλεοτιδικής φωσφοδιεστεράσης είναι αυτός που επηρεάζει την Οικογένεια Πέντε, η οποία αναστέλλει την αποικοδόμηση της cGMP. Αυτά τα φάρμακα είναι η σιλδεναφίλη, πιο γνωστή ως Viagra. ταδαλαφίλη, επίσης γνωστή ως Cialis. και βαρδεναφίλη, πιο γνωστή ως Levitra. Αυτή η ομάδα αναστολέων φωσφοδιεστεράσης χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας των ανδρών – και πιο πρόσφατα, άλλων καταστάσεων όπως η υψηλή αρτηριακή πίεση.
Αντίθετα, οι αναστολείς της Τρίτης Οικογένειας χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτός ο τύπος ενζύμου αυξάνει τη δραστηριότητα του cAMP και αναστέλλεται από το cGMP. Αυτά τα φάρμακα είναι η μιλρινόνη, η εμπορική ονομασία Primacor ™ και η ιναμρινόνη, επίσης γνωστή ως Inocor. Το σιλοσταζόλη, όπως το Pletal, είναι ένα άλλο φάρμακο αυτής της κατηγορίας και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία περιφερικών αρτηριακών παθήσεων.
Οι λειτουργίες πολλών από τις πρόσφατα ανακαλυφθείσες οικογένειες κυκλικών νουκλεοτιδίων φωσφοδιεστεράσης είναι άγνωστες. Πρόσφατες εργασίες έχουν προσδιορίσει τη φλεγμονή ως μια περιοχή ρύθμισης που μπορεί να περιλαμβάνει μερικά από αυτά τα ένζυμα. Αυτό υποδηλώνει ότι θα υπάρξουν πολλοί περισσότεροι στόχοι για παρέμβαση σε ασθένειες όταν γίνει καλύτερα κατανοητή η βιοχημεία και η λειτουργία αυτών των ενζύμων.