Η σύνθεση ακετοξικού εστέρα είναι μια κοινή αντίδραση σύνθεσης στην οργανική χημεία και χρησιμοποιείται για την παραγωγή μιας άλφα υποκατεστημένης ακετόνης. Πρώτον, ένας ακετοξικός εστέρας όπως ο ακετοξικός αιθυλεστέρας διαλύεται σε αλκοόλη —συχνά αιθανόλη— στη συνέχεια αποπρωτονιώνεται και αλκυλιώνεται από ένα ηλεκτρόφιλο όπως το αλκυλαλογονίδιο. Ο ενδιάμεσος αλκυλιωμένος εστέρας στη συνέχεια υδρολύεται με υδροξείδιο του νατρίου που ακολουθείται από όξινο υδατικό διάλυμα. Η επεξεργασία καταλήγει σε αποκαρβοξυλίωση για να δώσει την επιθυμητή άλφα-υποκατεστημένη ακετόνη. Μια μεγάλη ποικιλία ηλεκτρόφιλων μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο στάδιο αλκυλίωσης, καθιστώντας τη σύνθεση ακετοξικού εστέρα μια ευέλικτη αντίδραση για τη σύνθεση πολύπλοκων μορίων.
Αν και μια ποικιλία αλκοξυ ομάδων μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατ’ αρχήν, ο ακετοξικός εστέρας είναι συχνά απλώς ακετοξικός αιθυλεστέρας επειδή η αιθανόλη είναι ένας φθηνός και κοινώς διαθέσιμος διαλύτης. Βιομηχανικά, ο ακετοξικός αιθυλεστέρας παρασκευάζεται με επεξεργασία δικετενίου με αιθανόλη. Στο εργαστήριο, ωστόσο, ο ακετοξικός αιθυλεστέρας μπορεί επίσης να παρασκευαστεί μέσω της συμπύκνωσης οξικού αιθυλεστέρα Claisen. Δύο ισοδύναμα οξικού αιθυλεστέρα, ενός φθηνού και κοινού διαλύτη, συνδυάζονται παρουσία αιθοξειδίου του νατρίου για να σχηματίσουν ένα ισοδύναμο του επιθυμητού ακετοοξικού αιθυλεστέρα και ένα άλλο ισοδύναμο αιθανόλης. Η βάση και ο διαλύτης πρέπει να μοιράζονται την ίδια αιθοξυομάδα με τον εστέρα για να αποφευχθούν πλευρικές αντιδράσεις μεταστερεοποίησης.
Η σύνθεση ακετοξικού εστέρα βασίζεται στην ειδική χημεία των καρβονυλικών ενώσεων. Συγκεκριμένα, οι άνθρακες άλφα στους καρβονυλάνθρακες είναι ιδιαίτερα όξινοι. Ως αποτέλεσμα, οι καρβονυλικές ενώσεις όπως οι εστέρες και οι κετόνες μπορούν εύκολα να σχηματίσουν αρνητικά φορτισμένα ενολικά. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση συντονισμού των ηλεκτρονίων στο ενολικό. Ο ακετοοξικός αιθυλεστέρας έχει δύο ομάδες καρβονυλίου δίπλα στον άλφα άνθρακα του, επομένως είναι ιδιαίτερα όξινος. Ακόμη και σχετικά αδύναμες βάσεις όπως το αιθοξείδιο του νατρίου αποπρωτονιώνουν πλήρως και μη αναστρέψιμα τον ακετοξικό αιθυλεστέρα.
Αφού σχηματιστεί το ενολικό, γίνεται ένα ισχυρό πυρηνόφιλο που είναι ικανό να αλκυλιωθεί από ένα κατάλληλο ηλεκτρόφιλο. Το πιο κοινό ηλεκτρόφιλο που επιλέγεται για τη σύνθεση ακετοξικού εστέρα είναι ένα απλό αλκυλαλογονίδιο και η προκύπτουσα αντίδραση προχωρά με διμοριακή πυρηνόφιλη υποκατάσταση. Ο χημικός πρέπει να φροντίσει να χρησιμοποιήσει ένα πρωτοταγές ή αλλυλικό αλκυλαλογονίδιο για να επιταχύνει την αντίδραση υποκατάστασης και να αποφύγει τις ανταγωνιστικές παράπλευρες αντιδράσεις.
Ωστόσο, μπορούν να χρησιμοποιηθούν πιο ασυνήθιστα ηλεκτρόφιλα. Για παράδειγμα, μια άλφα, βήτα ακόρεστη καρβονυλική ένωση – ένας αποδέκτης Michael – μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη σύνθεση ως μέρος μιας αντίδρασης Michael. Ανεξάρτητα από το ηλεκτρόφιλο, συμβαίνει η ίδια αντίδραση: μια ομάδα αλκυλίου προστίθεται στον ακετοξικό αιθυλεστέρα καθώς σχηματίζεται ένας νέος δεσμός άνθρακα-άνθρακα.
Εάν είναι επιθυμητό, μπορούν να προκύψουν πολλαπλές αλκυλιώσεις. Η αντίδραση ενολικού μπορεί να επαναληφθεί απλώς προσθέτοντας ένα άλλο ισοδύναμο βάσης που ακολουθείται από άλλο ισοδύναμο ηλεκτροφίλου για να σχηματιστεί το διαλκυλιωμένο προϊόν. Η σύνθεση ακετοξικού εστέρα, λοιπόν, είναι χρήσιμη για τη σύνθεση μονο- και δι-υποκατεστημένης ακετόνης. Η αντίδραση, ωστόσο, δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί τρίτη φορά επειδή υπάρχουν μόνο δύο πρωτόνια συνδεδεμένα με τον άλφα άνθρακα στον ακετοξικό αιθυλεστέρα. Ως αποτέλεσμα, μπορούν να πραγματοποιηθούν το πολύ δύο αποπρωτονιώσεις, και επομένως δύο αλκυλιώσεις.
Τα δύο τελευταία βήματα μετατρέπουν τον υποκατεστημένο εστέρα στο τελικό προϊόν. Ο υποκατεστημένος ακετοξικός εστέρας υποβάλλεται σε επεξεργασία με υδροξείδιο του νατρίου για να υδρολυθεί ο εστέρας, δίνοντας το καρβοξυλικό άλας. Στη συνέχεια προστίθεται υδατικό οξύ, το οποίο προάγει την αποκαρβοξυλίωση του καρβοξυλικού οξέος. Το διοξείδιο του άνθρακα βγαίνει από το διάλυμα, αφήνοντας το υποκατεστημένο προϊόν κετόνης.
Η σύνθεση ακετοξικού εστέρα είναι μια ευέλικτη αντίδραση για τη σύνθεση άλφα-υποκατεστημένης κετονών. Συχνά χρησιμοποιείται στην ρετροσυνθετική ανάλυση επιθυμητών ενώσεων. Όποτε μια επιθυμητή ένωση είναι μια άλφα-υποκατεστημένη κετόνη, μπορεί συχνά να συντεθεί χρησιμοποιώντας σύνθεση ακετοξικού εστέρα. Οι χημικοί έχουν αναγνωρίσει τη χρησιμότητά του και αποτελεί τη βάση για την παρασκευή ουσιών τόσο διαφορετικών όπως αρώματα, φάρμακα και βαφές τροφίμων.