Οι μη ασφαλείς πρακτικές οδήγησης και η κακή σχεδίαση και συνθήκες του δρόμου είναι από τις κύριες αιτίες ατυχημάτων και θανάτων σε αυτοκινητόδρομο. Η οδήγηση υπό την επήρεια μέθης και η αναπηρία είναι και οι δύο κύριες αιτίες ατυχημάτων και θανάτων. Η αποσπασμένη οδήγηση είναι ένα ολοένα και πιο σοβαρό πρόβλημα και προκαλεί σημαντικό αριθμό θανατηφόρων ατυχημάτων. Τα ελαττώματα στη σχεδίαση του αυτοκινητόδρομου μπορούν να κάνουν την ασφαλή οδήγηση πιο δύσκολη και οι κακές καιρικές συνθήκες μπορούν να καταστήσουν επικίνδυνα ακόμη και τα ασφαλέστερα οχήματα και αυτοκινητόδρομους. Η αποτυχία των οδηγών να κάνουν χρήση των χαρακτηριστικών ασφαλείας στα οχήματά τους είναι επίσης σημαντικό ζήτημα, καθώς τα ατυχήματα στα οποία συμβαίνει αυτό είναι πιο πιθανό να είναι θανατηφόρα.
Οι μεθυσμένοι ή με άλλο τρόπο αναπηρικοί αυτοκινητιστές προκαλούν πολλούς θανάτους σε αυτοκινητόδρομους κάθε χρόνο. Η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ αφήνει τους οδηγούς σε μεγάλο βαθμό ανίκανους να χειριστούν μηχανοκίνητα οχήματα, αλλά ακόμη και μια μέτρια ποσότητα αλκοόλ θα μειώσει την ικανότητα του οδηγού να αντιδρά στις μεταβαλλόμενες συνθήκες κυκλοφορίας. Πολλές άλλες χημικές ουσίες, άλλες νόμιμες και άλλες παράνομες, βλάπτουν την ικανότητα του οδηγού να χειρίζεται με ασφάλεια ένα μηχανοκίνητο όχημα και αποτελούν αιτία θανάτου σε αυτοκινητόδρομο. Η απλή εξάντληση έχει παρόμοια επίδραση στην ικανότητα του οδηγού να συγκεντρώνεται και να παίρνει αποφάσεις.
Οι περισπασμοί είναι μια άλλη κοινή αιτία θανάτων σε αυτοκινητόδρομους. Δραστηριότητες που κυμαίνονται από το φαγητό μέχρι τον χειρισμό του ηχοσυστήματος ενός οχήματος μπορεί να απομακρύνουν την προσοχή του οδηγού από το δρόμο και να αυξήσουν τις πιθανότητες θανατηφόρου ατυχήματος. Η χρήση κινητού τηλεφώνου, ειδικά για την αποστολή μηνυμάτων κειμένου, έχει σοβαρό αντίκτυπο στην ικανότητα του οδηγού να αποφεύγει ατυχήματα. Οι θυμωμένοι οδηγοί είναι επίσης ένα πρόβλημα, επειδή τείνουν να λαμβάνουν μη ασφαλείς αποφάσεις οδήγησης.
Πολλά τροχαία ατυχήματα προκαλούνται από επικίνδυνο σχεδιασμό του δρόμου. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι δρόμοι απλά δεν μπορούν να κατασκευαστούν με τρόπο που να εγγυάται την ασφάλεια του οδηγού. Οι τυφλές διασταυρώσεις, οι σφιχτές στροφές και οι στενοί ή χαμένοι ώμοι είναι κίνδυνοι που κάνουν την οδήγηση πιο επικίνδυνη. Οι πολιτικοί μηχανικοί προσπαθούν να ελαχιστοποιήσουν τέτοιους κινδύνους, αλλά σε πολλές περιπτώσεις, οι δρόμοι πρέπει να κατασκευαστούν μέσα από γεωγραφικά χαρακτηριστικά που καθιστούν αδύνατη την τέλεια ασφάλεια.
Τα ατυχήματα και οι θάνατοι σε αυτοκινητόδρομους συνδέονται συχνά με δυσμενείς καιρικές συνθήκες. Η βροχή, το χιόνι και ο πάγος καθιστούν την οδήγηση πιο δύσκολη, τόσο μειώνοντας την ορατότητα όσο και κάνοντας τα οχήματα λιγότερο απόκριση. Η προσεκτική αμυντική οδήγηση μπορεί να ελαχιστοποιήσει αυτούς τους κινδύνους, αλλά δεν μπορεί να τους εξαλείψει εντελώς.
Ένα τυπικό σύγχρονο αυτοκίνητο είναι εξοπλισμένο με πολλές συσκευές ασφαλείας και η σωστή χρήση αυτών των συσκευών μπορεί να αποτρέψει τα θανατηφόρα τροχαία. Οι ζώνες ασφαλείας πρέπει να φοριούνται πάντα από ενήλικες και τα συστήματα αερόσακων θα πρέπει να ελέγχονται και να συντηρούνται σύμφωνα με τις προδιαγραφές του κατασκευαστή. Τα παιδιά πρέπει να κάθονται σε κατάλληλα καθίσματα ασφαλείας. Οι αυτοκινητιστές που αγνοούν αυτά τα χαρακτηριστικά και συστήματα ασφαλείας δεν έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμπλακούν σε ατυχήματα, αλλά είναι πολύ πιο πιθανό να πεθάνουν ως αποτέλεσμα ατυχήματος.