Stadium 4 jest najpoważniejszą postacią raka nerki, co oznacza, że rak rozprzestrzenił się z nerek na inne obszary ciała. W przypadku raka nerki w stadium 4 komórki rakowe przeszły przez tkankę włóknistą wokół nerki i rozprzestrzeniły się na inne narządy lub rozgałęziły się do co najmniej jednego węzła chłonnego. Niewielu pacjentów z tym zaawansowanym stadium choroby żyje dłużej niż pięć lat, ale oczekiwana długość życia zależy od ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Wielu pacjentów decyduje się na wypróbowanie różnych metod leczenia, aby wydłużyć oczekiwaną długość życia i być może całkowicie pozbyć się raka.
Ten etap raka może wskazywać na kilka możliwości. Jednym ze scenariuszy jest to, że komórki rakowe przeszły przez tkankę włóknistą otaczającą nerkę, wpływając na co najmniej jeden pobliski węzeł chłonny. Inną możliwością jest to, że rak zaatakował inne narządy. Do tego czasu może być już za późno na wyeliminowanie całego nowotworu, dlatego wiele osób z rakiem nerki w stadium 4 ma tylko kilka lat życia. Jednak wielu pacjentów podejmuje wszelkie możliwe sposoby leczenia, aby wydłużyć oczekiwaną długość życia lub przynajmniej złagodzić ból.
W przypadkach, w których rak nie rozprzestrzenił się zbyt daleko od nerki, komórki mogą zostać usunięte z organizmu poprzez chirurgiczne usunięcie nerki i zajętych węzłów chłonnych. Pacjenci, u których nowotwór rozprzestrzenił się w organizmie, nadal mogą zdecydować się na to leczenie, aby pozbyć się większości komórek rakowych, ale często nadal potrzebują terapii systemowej, która leczy cały organizm. Chemioterapia jest jednym z przykładów leczenia systemowego, w którym pacjenci przyjmują leki, które przemieszczają się przez organizm w celu zabicia niektórych komórek rakowych. Innym możliwym leczeniem raka nerki w stadium 4 jest terapia biologiczna, w której układ odpornościowy organizmu jest wykorzystywany do zwalczania komórek rakowych poprzez przyjmowanie interleukiny-2 lub interferonu alfa. Typowe skutki leczenia raka nerki w stadium 4 obejmują wypadanie włosów, osłabienie układu odpornościowego i utratę wagi.
Według różnych badań mniej niż 10 procent pacjentów, u których zdiagnozowano raka nerki w stadium 4, przeżywa dłużej niż pięć lat. Leczenie może nieznacznie zwiększyć szanse na przeżycie ostatnich pięciu lat, podobnie jak ogólny stan zdrowia pacjenta. Młodsi pacjenci zwykle radzą sobie najlepiej, jeśli chodzi o walkę z tą chorobą. Lekarze mogą również wykorzystać określone objawy, aby określić, czy pacjent jest wystarczająco silny, aby zwalczyć chorobę. Na przykład osoby z gorączką, utratą masy ciała i zmęczeniem są często słabsze i mają mniejsze szanse na przeżycie dłużej niż pięć lat po rozpoznaniu raka nerki w 4. stopniu zaawansowania.