Pomimo długiej historii stosowania w medycynie, od 2011 r. penicylina nadal zachowuje zdolność zabijania bakterii wywołującej kiłę. Wiele innych gatunków, które zostały pierwotnie zabite przez ten lek, rozwinęło oporność na antybiotyki do tego stopnia, że penicylina nie może już być używana do ich zabijania. Ten brak antybiotykooporności na lek przez kiłę oznacza, że penicylina na kiłę może technicznie wyleczyć chorobę, chociaż problemy takie jak alergia mogą oznaczać, że inny antybiotyk może być bardziej odpowiedni.
Podstawowym leczeniem kiły na całym świecie od 2011 r. jest penicylina, chociaż w niektórych regionach stosuje się również inne antybiotyki, takie jak azytromycyna, erytromycyna lub tetracyklina. Prawie wszystkie przypadki kiły można wyleczyć za pomocą penicyliny, chociaż leczenie najlepiej jest stosować we wczesnych stadiach infekcji. Kiła ma trzy główne etapy; stadium pierwotne, stadium wtórne i stadium późne. Kiedy infekcja może przejść do późnego stadium, może dojść do nieodwracalnych uszkodzeń narządów ciała, których nie można naprawić przez podanie penicyliny na kiłę.
Antybiotyki różnią się potencjałem wywoływania skutków ubocznych, które mogą się różnić w zależności od pacjenta. Na przykład kobiety w ciąży i ich dzieci są szczególnie wrażliwe na niektóre skutki uboczne leków. Penicylina na kiłę ma jednak udowodnione korzyści w leczeniu zakażonych kobiet w ciąży. Niektóre inne antybiotyki, które mogą zabić bakterię kiły, nie mogą prawidłowo przekroczyć bariery łożyskowej, aby pomóc w leczeniu nienarodzonego dziecka.
Kilka przypadków niepowodzenia leczenia penicyliną w leczeniu kiły zostało odnotowanych w dowodach medycznych dotyczących stosowania tego leku. Jednak dla zaangażowanych osób niepowodzenie normalnego przebiegu penicyliny w leczeniu infekcji nie było spowodowane silną opornością bakterii na lek. Zamiast tego wyższa dawka leku zdołała zabić czynniki zakaźne, bez konieczności podawania przez lekarza innych antybiotyków jako substytutu. Gatunki bakteryjne mają jednak tendencję do uodparniania się z czasem na antybiotyki, a wraz ze wzrostem liczby przypadków kiły, związanym ze wzrostem globalnej populacji, wciąż istnieje szansa na pojawienie się opornego szczepu.
Dodatkowymi przyczynami zastąpienia penicyliny w leczeniu kiły jest łatwość podawania i możliwość wystąpienia reakcji alergicznej. Zwykle penicylinę należy wstrzyknąć do organizmu, podczas gdy niektóre nowsze antybiotyki, które mogą wyleczyć infekcję, można podawać w postaci tabletek. W regionach świata o słabym systemie opieki zdrowotnej leki doustne mogą być tańsze i mniej ryzykowne z punktu widzenia infekcji niż zastrzyki z penicyliny. Z drugiej strony starsze leki, takie jak penicylina, są zwykle tańsze niż nowsze. U niektórych osób mogą wystąpić reakcje alergiczne na penicylinę, ale można zastosować techniki odczulania, aby pacjent nie wywoływał reakcji alergicznych na lek.