Najbardziej zagrożonymi ssakami na świecie są nosorożec czarny, panda wielka i antylopa olbrzymia. Tygrys sumatrzański jest również bardzo zagrożony wyginięciem. Większość z tych zagrożonych wyginięciem ssaków wymiera z powodu dekonstrukcji siedlisk i kłusownictwa. Istnieją programy mające na celu ich ochronę, ale ponieważ istnieje tak niewiele i okoliczności prowadzące do ich zagrożenia nadal stanowią problem, naukowcy nie są pewni, czy działania ochronne będą skuteczne.
Ponad 90 procent populacji czarnego nosorożca zniknęło ze swojego rodzimego kontynentu afrykańskiego w latach 1970. i 1990. XX wieku. Wynika to głównie z kłusownictwa, ponieważ ich rogi są często sprzedawane na czarnym rynku. W Afryce trwają działania na rzecz zwalczania kłusownictwa, a liczebność tego gatunku nosorożca powoli zaczyna wzrastać. W 2008 roku oszacowano, że na całym świecie było niewiele ponad 3,000 czarnych nosorożców, co czyni go jednym z najbardziej zagrożonych ssaków. Może być mniej niż 10 zachodnioafrykańskich nosorożców czarnych, które są podgatunkiem czarnego nosorożca.
Panda wielka, która pochodzi z Chin, jest jednym z najbardziej zagrożonych ssaków na świecie. Wiele z tych pand żyje obecnie w niewoli w Chinach, a kilka ogrodów zoologicznych poza Chinami również je trzyma. Naukowcy szacują, że na dzikich terenach Chin może istnieć nieco ponad 1,000 pand wielkich, ale ich siedlisko jest nadal zagrożone z powodu wylesiania. Pandy wielkie jedzą głównie bambus, a to ważne źródło pożywienia nadal zanika, gdy lasy w Chinach są wycinane do celów przemysłowych. Nadal często na nie poluje się, ponieważ ludzie zazwyczaj mogą uzyskać dobrą cenę za swoje skóry na czarnym rynku.
Na świecie może pozostać mniej niż 1,000 gigantycznych antylop sobolowych. Te antylopy, które są podgatunkiem antylop sobolowych, pochodzą z Afryki. Wiele z nich jest chronionych i mieszka w parkach, które nie pozwalają na polowania. Uważa się je za krytycznie zagrożone, a większość z tych zwierząt mogła umrzeć podczas długiej wojny domowej w Afryce. Rzadko widuje się jedno z tych zwierząt w naturze, ponieważ większość prawdopodobnie przebywa w niewoli.
Tygrys sumatrzański, który jest najmniejszym gatunkiem tygrysa, jest jednym z najbardziej zagrożonych ssaków. Na ziemi może być nawet 500 lub mniej tych tygrysów. Głównym powodem zagrożenia tygrysa sumatrzańskiego jest prawdopodobnie kłusownictwo, ponieważ jego skóra i futro są uważane przez wielu za cenne. Polowanie na wszystkie tygrysy, w tym na tygrysa sumatrzańskiego, jest nielegalne, ale nadal się zdarza. Wiele z tych tygrysów jest chronionych w niewoli na całym świecie, w tym w ich ojczystym kraju Indonezji.