Wybór najlepszych antybiotyków na rzeżączkę może zależeć od kilku czynników. Obejmują one wcześniejszą reakcję danej osoby na leki pierwszego rzutu i rodzaj występującej rzeżączki. Ważne jest również, czy dana osoba jest jednocześnie zarażona chlamydią, co nie jest szczególnie rzadkie. W takich przypadkach może być konieczne wypróbowanie więcej niż jednego antybiotyku.
Od 2007 roku amerykańskie Centrum Kontroli Chorób (CDC) opublikowało jasne wytyczne dotyczące wyboru najlepszych antybiotyków w leczeniu rzeżączki. Na krótko przed tą publikacją badania wykazały, że jedna powszechna grupa leków przeciwbakteryjnych, zwana florochinolonami, zaczęła być nieskuteczna, a szczepy choroby przenoszonej drogą płciową wykazywały na nią oporność. Jak się okazuje, rzeżączka zachowywała się w ten sposób w przeszłości z innymi antybiotykami. Zwykle nie zareaguje również na leczenie lekami, takimi jak penicylina lub tetracyklina.
CDC wydała zalecenia dotyczące najlepszych leków na rzeżączkę w oparciu o tę nowo odkrytą oporność na florochinolony, sugerując, że osoby z prostymi przypadkami zakażenia rzeżączki narządów płciowych otrzymują jednorazową iniekcję domięśniową ceftriaksonu. To jest lek cefalosporynowy. Ceftriakson jest również wskazany w leczeniu rzeżączki występującej w gardle, zwanej rzeżączką gardłową.
Jeśli choroba jest powikłana infekcją chlamydią, zwykle dodaje się drugi antybiotyk doustny, który może być jednym z kilku rodzajów i może obejmować popularne leki, takie jak Zithromax®. Istnieje również kilka leków bardzo podobnych do ceftriaksonu, które nie są dostępne w USA i mogą stanowić idealne zamienniki. Dodatkowo, jeśli rzeżączka jest skomplikowaną infekcją, po pierwszym wstrzyknięciu można podać doustne dawki antybiotyków.
W niektórych przypadkach ceftriakson stwarza problemy. Ponieważ jest to cefalosporyna, niektórzy ludzie są na nią uczuleni, jeśli są uczuleni na penicylinę. Opcją jest poszukiwanie kolejnych najlepszych antybiotyków na rzeżączkę. Zamiast tego można zastosować leki takie jak doksycyklina lub klarytromycyna. Innym podejściem jest zastosowanie odczulania na lek przed jego podaniem. W większości przypadków nie jest to konieczne, a inne leki odpowiednio to zastąpią. Wiadomo, że leki takie jak Zithromax® będą leczyć niepowikłaną rzeżączkę, ale istnieje obawa, że szczepy rzeżączki ostatecznie będą również odporne na azytromycynę.
Aby wybrać najlepsze antybiotyki na rzeżączkę, ważne jest pełne badanie i historia alergii na leki u pacjenta. Lekarze stosują wytyczne, ale podejmują decyzje na podstawie indywidualnych przypadków. Decyzje te mogą nie zawsze być identyczne z wytycznymi. Ponadto lekarze muszą nadal oceniać powrót do zdrowia pacjenta. Czasami wymagane jest dodatkowe leczenie, nawet jeśli zastosowano najlepsze i najbardziej zalecane leczenie.