Μια σειρά επιστημονικών μελετών, οι περισσότερες που διεξήχθησαν τις τελευταίες δεκαετίες, υποδηλώνουν ότι υπάρχει ισχυρή σύνδεση μεταξύ επιληψίας και κατάθλιψης. Το μεγαλύτερο μέρος των στοιχείων για αυτή τη σύνδεση αφορά την εμπειρική συσχέτιση μεταξύ των δύο συνθηκών. Τα άτομα με κατάθλιψη είναι πολύ πιο πιθανό να αναπτύξουν επιληψία και τα άτομα με επιληψία είναι πολύ πιο πιθανό να πάθουν κατάθλιψη.
Οι ενδείξεις συσχέτισης μεταξύ αυτών των συνθηκών είναι αρκετά πειστικές. Μια μελέτη του 2004 που δημοσιεύτηκε στο Neurology διαπίστωσε ότι το ποσοστό κατάθλιψης στους επιληπτικούς φαίνεται να είναι περίπου τρεις φορές υψηλότερο από το ποσοστό των ατόμων με άλλες χρόνιες ασθένειες. Διαπίστωσε επίσης ότι η κατάθλιψη συχνά δεν αντιμετωπίζεται στους επιληπτικούς, εν μέρει επειδή εμφανίζεται διαφορετικά από ό,τι στις τυπικές περιπτώσεις. Για παράδειγμα, φαίνεται ότι οι καταθλιπτικοί επιληπτικοί συχνά βιώνουν ευερεθιστότητα και άγχος. Το ποσοστό αυτοκτονιών για τα άτομα με επιληψία είναι -σύμφωνα με ορισμένες εκτιμήσεις- δέκα φορές υψηλότερο από το ποσοστό για τον κανονικό πληθυσμό.
Η ύπαρξη βιολογικής σύνδεσης μεταξύ επιληψίας και κατάθλιψης θεωρείται θεωρητική αλλά δεν είναι καλά κατανοητή. Ορισμένοι επιστήμονες έχουν προτείνει γενικά ότι οι ελλείψεις στους νευροδιαβιβαστές ντοπαμίνη, σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη και GABA μπορεί να είναι υπεύθυνες και για τις δύο αυτές ασθένειες. Γενετικές συνδέσεις έχουν επίσης υποτεθεί. Ωστόσο, υπάρχουν λίγα πειραματικά στοιχεία για να υποστηρίξουν ή να περιγράψουν με μεγαλύτερη ακρίβεια μια σύνδεση αυτού του είδους.
Η συνειδητοποίηση της σύνδεσης μεταξύ επιληψίας και κατάθλιψης έχει αυξηθεί αργά. Οι σύγχρονοι παρατηρητές λένε ότι η κατάθλιψη στους επιληπτικούς έχει αγνοηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Προτείνουν ότι αυτή η παράβλεψη οφειλόταν στην πεποίθηση ότι τα συμπτώματα της κατάθλιψης ήταν μια λογική, προβλέψιμη και μη παθολογική απάντηση στην ταλαιπωρία που σχετίζεται με την επιληψία. Οι προσπάθειες εξουδετέρωσης αυτής της πεποίθησης περιλαμβάνουν μια μελέτη του 2003 που δημοσιεύτηκε στο Epilepsy Currents, η οποία διαπίστωσε ότι η σύνδεση μεταξύ επιληψίας και κατάθλιψης δεν εντείνεται με ολοένα και πιο σοβαρές ή συχνές κρίσεις.
Η ύπαρξη κατάθλιψης σε άτομα με επιληψία έχει επιπτώσεις στη θεραπεία και την ποιότητα ζωής. Αρκετές μελέτες έχουν προτείνει ότι, στην περίπτωση της ανίατης επιληψίας, που δεν μπορεί να ελεγχθεί πλήρως, η μείωση της κατάθλιψης θα πρέπει να είναι πιο σημαντικός στόχος από τη μείωση της συχνότητας των κρίσεων. Δηλαδή, εάν κάποιος αριθμός επιληπτικών κρίσεων είναι αναπόφευκτος, η ποιότητα ζωής βελτιώνεται περισσότερο όταν οι φροντιστές επικεντρώνονται στη θεραπεία της κατάθλιψης. Η χρήση αντικαταθλιπτικών για άτομα με επιληψία δεν έχει μελετηθεί καλά. Ορισμένοι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα αντικαταθλιπτικά, και ιδιαίτερα οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), αυξάνουν την πιθανότητα επιληπτικών κρίσεων, αλλά αυτός ο ισχυρισμός είναι αμφιλεγόμενος.