Οι πιο συχνές παρενέργειες της σουλφαμεθοξαζόλης είναι ήπιες στομαχικές διαταραχές, όπως ναυτία και διάρροια. Μπορεί επίσης να προκαλέσει αυξημένη ευαισθησία στον ήλιο, επομένως οι ασθενείς που χρησιμοποιούν αυτό το φάρμακο θα πρέπει να λαμβάνουν προφυλάξεις όταν η έκθεση στον ήλιο είναι αναπόφευκτη. Πρέπει να χρησιμοποιείτε καπέλο, μακριά μανίκια, μακρύ παντελόνι και αντηλιακό. Υπάρχουν επίσης σοβαρές, σπάνιες αντιδράσεις που μπορεί να εμφανιστούν.
Η σουλφαμεθοξαζόλη συνήθως συνδυάζεται με τριμεθοπρίμη. Είναι και τα δύο αντιβιοτικά της οικογένειας των σουλφανομιδών, πράγμα που σημαίνει ότι οι πιθανές παρενέργειές τους είναι οι ίδιες. Αυτός ο συνδυασμός χρησιμοποιείται συχνότερα για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος που προκαλούνται από E. coli. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για λοιμώξεις του αυτιού και άλλες όπως καθορίζεται από έναν πάροχο υγειονομικής περίθαλψης. Οι ειδικοί πιστεύουν ότι και τα δύο φάρμακα έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν γενετικές ανωμαλίες.
Η ναυτία, η διάρροια και η ανορεξία είναι οι πιο συχνές παρενέργειες της σουλφαμεθοξαζόλης. Πιθανοί είναι επίσης ο ίλιγγος, ο πονοκέφαλος και ο γενικός πόνος στην κοιλιά. Πυρετός ή εξάνθημα μπορεί επίσης να εμφανιστούν ως μικρές παρενέργειες, αλλά θα μπορούσαν επίσης να σηματοδοτήσουν μια πιο σοβαρή κατάσταση, όπως το σύνδρομο Stevens-Johnson. Η αναφυλαξία, μια σοβαρή και πιθανώς απειλητική για τη ζωή αλλεργική αντίδραση, είναι δυνατή με οποιοδήποτε φάρμακο, αλλά ιδιαίτερα με αντιβιοτικά. Το πρήξιμο της γλώσσας και ο συριγμός σηματοδοτούν μια επείγουσα ιατρική κατάσταση. Οι ασθενείς που είχαν ποτέ αντίδραση σε σουλφανομίδη δεν πρέπει να λαμβάνουν σουλφαμεθοξαζόλη.
Το σύνδρομο Stevens-Johnson είναι ίσως η πιο σοβαρή από τις παρενέργειες της σουλφαμεθοξαζόλης. Τα συμπτώματα αυτής της διαταραχής περιλαμβάνουν πυρετό, κνησμό, δερματικές βλάβες και πληγές στο στόμα. Δεδομένου ότι το δέρμα αποβάλλεται από το σώμα, οι ασθενείς με σύνδρομο Stevens-Johnson πρέπει να αντιμετωπίζονται σε νοσοκομείο, μερικές φορές σε μονάδα εγκαυμάτων. Υπάρχει μεγάλος κίνδυνος μόλυνσης αφού υπάρχουν μεγάλες ανοιχτές πληγές. Σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχει μόνιμη βλάβη του δέρματος, τύφλωση ή βλάβη οργάνων.
Άλλες σοβαρές παρενέργειες της σουλφαμεθοξαζόλης περιλαμβάνουν ηπατίτιδα, αιματηρή διάρροια, επιληπτικές κρίσεις και διόγκωση του θυρεοειδούς. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να αναζητήσουν άμεση ιατρική βοήθεια. Οι περισσότερες από αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να αντιμετωπιστούν και δεν προκαλούν μόνιμη βλάβη.
Ορισμένες παρενέργειες της σουλφαμεθοξαζόλης σχετίζονται με τη μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου. Αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει μείωση των αιμοπεταλίων, η οποία οδηγεί σε υπερβολικούς μώλωπες ή αιμορραγία. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο θα πρέπει να επικοινωνήσουν αμέσως με το γιατρό τους εάν παρατηρηθεί αυτή η παρενέργεια. Αυτό το φάρμακο μπορεί επίσης να προκαλέσει αιμολυτική αναιμία, η οποία προκαλείται από την πρόωρη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων ή μεγαλοβλαστική αναιμία, η οποία προκαλείται από διευρυμένα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να κάνουν περιοδικές εξετάσεις αίματος για την παρακολούθηση των επιπέδων των αιμοπεταλίων τους.