Η σιπροφλοξασίνη είναι ένα αντιβιοτικό και σκοτώνει μόνο ορισμένους τύπους βακτηρίων. Τα σεξουαλικά μεταδιδόμενα νοσήματα (ΣΜΝ) μπορούν να προκληθούν από μια ποικιλία λοιμώξεων, εκ των οποίων τα βακτήρια αποτελούν μόνο ένα μέρος. Από τις βακτηριακές λοιμώξεις που οι επαγγελματίες του ιατρικού κλάδου έχουν χρησιμοποιήσει προηγουμένως σιπροφλοξασίνη για τη θεραπεία, ορισμένες έχουν γίνει ανθεκτικές στο φάρμακο, επομένως μπορεί να χρειαστούν άλλα αντιβιοτικά. Από το 2011, το chancroid και το κυρίως τροπικό STD βουβωνικό κοκκίωμα θεωρούνται θεραπεύσιμα από το φάρμακο.
Όταν ένα ΣΜΝ προκαλείται από έναν ιό, η σιπροφλοξασίνη δεν είναι αποτελεσματική. Τα ΣΜΝ που προκαλούνται από ιούς περιλαμβάνουν τον έρπητα των γεννητικών οργάνων, τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) και τα κονδυλώματα των γεννητικών οργάνων. Οι ιοί συνήθως δεν ανταποκρίνονται στα αντιβιοτικά.
Κάθε αντιβιοτικό έχει επίσης συγκεκριμένους τρόπους δράσης και επομένως δεν μπορεί να στοχεύσει όλα τα βακτηριακά είδη. Για παράδειγμα, τα χλαμύδια προκαλούνται από το βακτήριο Chlamydia trachomatis, το οποίο η σιπροφλοξασίνη δεν μπορεί να στοχεύσει. Η σιπροφλοξασίνη είναι επίσης αναποτελεσματική έναντι του λεμφοκοκκιώματος φλεβώδους, το οποίο προκαλείται επίσης από το C. trachomatis.
Άλλες βακτηριακές ασθένειες που η σιπροφλοξασίνη δεν μπορεί να αντιμετωπίσει περιλαμβάνουν τη σύφιλη, όπου το βακτήριο Treponema pallidum προκαλεί την ασθένεια. Η βακτηριακή κολπίτιδα είναι μια άλλη πάθηση, η οποία μπορεί να προκληθεί ή όχι από ένα ΣΜΝ. Αυτή η κατάσταση επίσης συνήθως δεν ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία που περιλαμβάνει σιπροφλοξασίνη. Η τριχομονίαση επίσης δεν υποχωρεί με τη σιπροφλοξασίνη, αλλά στην περίπτωση αυτή οφείλεται στο ότι ο αιτιολογικός παράγοντας είναι ένα πρωτόζωο παράσιτο και όχι ένα βακτήριο.
Τα βακτήρια μπορούν να εξελιχθούν με την πάροδο του χρόνου και να αναπτύξουν μηχανισμούς αντίστασης σε ένα αντιβιοτικό, και η σιπροφλοξασίνη δεν αποτελεί εξαίρεση. Τα Κέντρα Ελέγχου Νοσημάτων (CDC) στις Ηνωμένες Πολιτείες εξέδωσαν μια δήλωση το 1998 αναφέροντας ότι η σιπροφλοξασίνη ήταν μια από τις αποτελεσματικές θεραπείες για τη γονόρροια, αλλά μέχρι το 2010, το βακτήριο που προκαλεί τη γονόρροια ήταν τόσο ανθεκτικό σε αυτό το φάρμακο που το CDC συνέστησε τη χρήση άλλων φάρμακα, όπως η κεφτριαξόνη.
Σύμφωνα με τις συστάσεις του CDC του 2010 σχετικά με τις επιλογές θεραπείας για ΣΜΝ, η σιπροφλοξασίνη είναι κατάλληλη μόνο για τη θεραπεία του chancroid και μιας ασθένειας που εμφανίζεται κυρίως σε τροπικές χώρες που ονομάζεται βουβωνικό κοκκίωμα. Στην περίπτωση αυτής της ασθένειας, το αιτιολογικό βακτήριο είναι η Klebsiella granulomatis. Παρόλο που η σιπροφλοξασίνη, από το 2011, μπορεί να θεραπεύσει αυτές τις ασθένειες, μερικές φορές εμφανίζονται προβλήματα.
Με το chancroid, υπάρχουν ορισμένα στελέχη που είναι ανθεκτικά στο φάρμακο. Με αυτές τις συγκεκριμένες περιπτώσεις, άλλα φάρμακα, όπως η αζιθρομυκίνη, μπορεί να είναι σε θέση να αντιμετωπίσουν τη λοίμωξη με επιτυχία. Το βουβωνικό κοκκίωμα έχει επίσης την τάση να υποτροπιάζει, παρόλο που οι αρχικές θεραπείες με αντιβιοτικά φαίνονται επιτυχείς. Ένα άλλο μειονέκτημα της χρήσης σιπροφλοξασίνης για ΣΜΝ είναι ότι δεν είναι ασφαλές για έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες.