Deși mulți oameni cred că penicilina a fost primul antibiotic, se înșală. Istoria antibioticelor se întinde de câteva mii de ani. Medicii egipteni antici, persani și greci tratau pacienții cu comprese și tonice făcute dintr-o varietate de ierburi, mucegaiuri și compuși organici, iar oricare dintre aceștia ar putea fi considerat primul antibiotic. De-a lungul secolelor, medicii au căutat să vindece infecțiile cu remedii naturale asortate, chiar dacă nu aveau cunoștințe despre bacterii.
Tratamentul timpuriu al infecțiilor a variat de la ineficient la periculos. Unele pretinse remedii erau mai mult superstițioase decât științifice, iar pacientul modern s-ar strânge de la unele dintre cele mai bizare tratamente. Unguentele și poțiunile făcute din comfrey sau hypericum ar fi putut avea un anumit efect ca antibiotic, dar alte balsamuri, cum ar fi cele care constau în principal din vin, au fost cele mai valoroase ca astringente. Dormit cu șerpi într-un templu, aplicarea de unguente din bălegar de animale și purtarea de talismane magice au fost printre tratamentele practicate.
La sfârșitul anilor 1800, cercetătorii au descoperit legătura dintre germeni și infecții. Descoperirile lor au fost întâmpinate cu scepticism de mulți medici. Le-a fost dificil pentru medicii consacrați să accepte că ceva ce nu puteau vedea este responsabil pentru unele dintre bolile și infecțiile secundare care ucideau pacienții lor. Prin urmare, ei aveau puțină încredere în eficacitatea antibioticelor timpurii.
Medicii dubioși au avut motive să pună la îndoială primul antibiotic care a fost dezvoltat în timpurile moderne. A fost numită piocianază și și-a făcut debutul în 1888. A ucis efectiv un spectru larg de bacterii, dar a fost și toxic pentru oameni. Medicamentul a fost puțin utilizat, cu excepția unui efort final la pacienții care vor muri cu siguranță, indiferent dacă a fost administrată piocianază.
Alexander Fleming, care a descoperit penicilina în 1928, a găsit un antibiotic în 1920 pe care l-a numit lizozim. La fel ca piocianaza, totuși, toxicitatea medicamentului a împiedicat utilizarea acestuia. Descoperirea lui Fleming opt ani mai târziu a unui mucegai care era letal pentru bacterii avea să producă în cele din urmă penicilină. Primul antibiotic descoperit în vremurile moderne, care era sigur de folosit pentru oameni, nu va fi fabricat decât în 1939, iar practic toată producția a fost inițial rezervată utilizării militare. Civilii au avut puțin acces la penicilină până la încheierea celui de-al Doilea Război Mondial.
Sulfonamidele au fost primele antibiotice administrate pe cale orală în timpurile moderne care nu erau dăunătoare pacientului. Aceste medicamente au fost descoperite în Germania în anii 1930. Cam în același timp, a fost descoperit antibioticul topic tirotricina. Utilizarea tirotricinei a fost limitată în mare măsură la tratarea infecțiilor pielii care au rezultat din solul contaminat.
Din anii 1950, noi antibiotice, atât sintetice, cât și naturale, au fost dezvoltate într-un ritm extrem de rapid. Bacteriile mută rapid, devenind rezistente sau imune la antibiotice într-o perioadă relativ scurtă. Într-un fel, istoria antibioticelor a continuat să fie scrisă.