O fosfodiesteraza este un tip de enzimă care catalizează scindarea legăturii fosfat a catenelor de nucleotide, cum ar fi ADN sau ARN. Multe enzime pot efectua această reacție. Cu toate acestea, termenul se aplică de obicei fosfodiesterazelor care scindează nucleotidele ciclice care sunt importante pentru transmiterea semnalelor în interiorul celulei. Aceste enzime sunt cunoscute ca nucleotide fosfodiesteraze ciclice (PDE). Inhibitorii de fosfodiesteraza pot fi utilizați ca medicamente și sunt utilizați comercial pentru a trata disfuncția erectilă masculină și alte afecțiuni.
O nucleotidă este un compus care are o bază aromatică care conține azot, un zahăr care este fie riboză, fie dezoxiriboză și o grupare fosfat. ADN-ul și ARN-ul sunt catene lungi de nucleotide cu fiecare nucleotidă legată secvenţial de următoarea și sunt polimeri. O legătură de legătură fosfat este o parte importantă a polimerizării acestor lanțuri de nucleotide. Nucleotidele ciclice au două grupări fosfat legate de o grupare riboză în două locuri diferite. Acest lucru face ca compusul să fie ciclic, permițându-i să lege proteinele în mod diferit.
Cele două nucleotide ciclice din toate celulele sunt AMP ciclic (cAMP) și GMP ciclic (cGMP). Au o singură bază de adenină și, respectiv, guanină. Acești compuși reacționează în multe procese celulare diferite și sunt cunoscuți ca mesageri secundari. Primul semnal este transmis din exteriorul celulei prin legarea unui hormon sau neurotransmițător. Această legare declanșează apoi o creștere a concentrațiilor cAMP sau cGMP, care amplifică foarte mult magnitudinea semnalului original.
Fosfodiesterazele nucleotide ciclice degradează nucleotida ciclică prin scindarea unei legături fosfat care menține nucleotida ciclică. Acest lucru este cunoscut sub numele de scindare a legăturii fosfodiester și cauzează degradarea nucleotidei ciclice. Această degradare reglează durata, localizarea și amplitudinea semnalizării compusului.
Există multe tipuri din această clasă de fosfodiesteraze, specializate pentru diferite funcții. Începând cu 2010, se știe că mamiferele au 11 familii de gene de fosfodiesteraza nucleotidică ciclică. Genele oferă modelul pentru producția de proteine și se estimează că există peste 50 de proteine fosfodiesteraze ciclice diferite în celulele mamiferelor.
PDE-urile diferă în multe aspecte, inclusiv proprietățile lor biochimice și asupra nucleotidei ciclice asupra cărora pot acționa. Acestea fac parte din criteriile folosite pentru a le atribui familiilor. Unele degradează doar cAMP, în timp ce altele afectează doar cGMP. Alte PDE pot degrada ambele aceste nucleotide ciclice.
Diversitatea reacțiilor afectate de aceste enzime le face ținte promițătoare pentru terapia medicamentoasă. Inhibarea PDE-urilor prelungește reacția fiind mediată de nucleotida ciclică. Cel mai proeminent tip de inhibitor al fosfodiesterazei nucleotidice ciclice este cel care afectează Family Five, care inhibă degradarea cGMP. Aceste medicamente sunt sildenafilul, mai cunoscut sub numele de Viagra; tadalafil, cunoscut și sub numele de Cialis; și vardenafil, mai cunoscut sub numele de Levitra. Acest grup de inhibitori ai fosfodiesterazei este utilizat pentru a trata disfuncția erectilă masculină – și, mai recent, alte afecțiuni, cum ar fi hipertensiunea arterială.
În schimb, inhibitorii familiei trei sunt utilizați pentru a trata insuficiența cardiacă acută. Acest tip de enzimă crește activitatea cAMP și este inhibat de cGMP. Aceste medicamente sunt milrinona, marca Primacor™ și inamrinona, cunoscută și sub numele de Inocor. Cilostazolul, ca și Pletal, este un alt medicament din această clasă și este utilizat pentru a trata boala arterială periferică.
Funcțiile multora dintre familiile de fosfodiesteraze de nucleotide ciclice recent descoperite sunt necunoscute. Lucrări recente au identificat inflamația ca o zonă de reglare care poate implica unele dintre aceste enzime. Acest lucru sugerează că vor exista mult mai multe ținte pentru intervenția bolii atunci când biochimia și funcția acestor enzime vor deveni mai bine înțelese.