Variola și alte boli mortale au ucis mai mulți soldați în timpul Războiului Civil din SUA decât ghiulele, gloanțele sau baionetele. S-a estimat că exista doar un medic pentru fiecare 324 de soldați confederați și unul pentru fiecare 133 de soldați ai Uniunii. În plus, au existat lipsuri severe de materiale medicale și condiții sanitare abisale. Focarele de variolă au fost comune de ambele părți ale conflictului, iar soldații au făcut tot ce au putut pentru a se proteja – inclusiv auto-inocularea. Folosind cuțite de buzunar sau alte obiecte ascuțite, un soldat își făcea o tăietură adâncă în braț și apoi încerca să transmită fluidele corporale de la un tovarăș bolnav în rană, cu scopul de a alunga variola. Nu este surprinzător că aceste încercări rudimentare de vaccinare au dus uneori la infecții grave sau la transmiterea altor boli.
O luptă dificilă împotriva variolei:
Soldații se temeau să se infecteze cu variola mai mult decât se temeau că rănile se infectează. Dar infecțiile rezultate au incapacitat mii de soldați timp de săptămâni și uneori luni.
Transmiterea fără discernământ a limfei a introdus și boli nedorite în fluxul sanguin, inclusiv boli venerice. Soldații confundau adesea o pustulă de sifilis cu o rană de variolă și ajungeau să se infecteze.
Majoritatea istoricilor sunt de acord că aproximativ două treimi dintre bărbații care au murit în război au fost doborâți de boală.