Istnieje wiele chorób, które mogą negatywnie wpływać na śledzionę, zwykle powodując jej powiększenie, stan znany jako splenomegalia. Różne infekcje, w tym bakteryjne, wirusowe i pasożytnicze, są częstymi przyczynami powiększenia śledziony. Inną z najczęstszych chorób śledziony jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, która może powodować splenomegalię, a także asplenię, w której narząd przestaje prawidłowo funkcjonować. Niektóre rodzaje nowotworów mogą również prowadzić do problemów ze śledzioną. Mogą tam również tworzyć się torbiele i guzy, co może prowadzić do powiększenia i problemów z prawidłowym funkcjonowaniem.
Wiele rodzajów infekcji może stać się chorobami śledziony, prowadzącymi do powiększenia narządu. Jednym z powszechnych wirusów atakujących śledzionę jest wirus Epsteina-Barra, który powoduje mononukleozę; ten wirus może powodować splenomegalię i zwiększać prawdopodobieństwo pęknięcia śledziony. Innym wirusem, który może powiększyć narząd, jest zapalenie wątroby. Malaria, która jest wywoływana przez infekcję pasożytniczą, może również negatywnie wpływać na śledzionę. Winne mogą być również niektóre infekcje bakteryjne, takie jak bruceloza lub bakteryjne zapalenie wsierdzia.
Stanem, który często jest ciężki dla śledziony, jest niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Jedną z głównych funkcji śledziony jest usuwanie uszkodzonych komórek z krwi. W przypadku tego zaburzenia czerwone krwinki łatwo pękają, a śledziona może się powiększać i przepracować w wyniku usuwania nadmiaru resztek z krwioobiegu, szczególnie podczas ostrych ataków choroby. Niektóre inne choroby śledziony, które mogą powodować problemy z powodu nieprawidłowych kształtów krwinek, obejmują dziedziczne zaburzenia sferocytozy i eliptocytozy. Może to być również wynikiem niedokrwistości hemolitycznej, zaburzenia, w którym czerwone krwinki organizmu ulegają rozkładowi i nienormalnie umierają.
Niektóre nowotwory można również uznać za choroby śledziony, ponieważ mogą prowadzić do splenomegalii. Na przykład białaczka, która prowadzi do znacznego wzrostu niedojrzałych lub nieprawidłowych komórek krwi w organizmie, może powodować powiększenie śledziony podczas próby przetwarzania krwi. Niektóre chłoniaki mogą również negatywnie wpływać na śledzionę.
Śledziona może również zostać powiększona lub mieć problemy z funkcjonowaniem, jeśli jest dotknięta różnymi typami narośli. Guzy mogą tworzyć się na śledzionie; mogą to być łagodne typy, takie jak naczyniaki krwionośne lub typy rakowe, takie jak naczyniakomięsak. Narząd może również rozwinąć cysty. Czasami mogą tam tworzyć się guzki zapalne, znane jako ziarniniaki, z powodu stanu znanego jako sarkoidoza.