Η ελονοσία είναι διαδεδομένη σε πολλές τροπικές και υποτροπικές περιοχές του κόσμου – περιοχές που είναι εγγενείς στους λαούς στους οποίους επικρατεί η δρεπανοκυτταρική αναιμία. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στη δημιουργία μιας σύνδεσης μεταξύ της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και της ελονοσίας. Οι ερευνητές έχουν επίσης επιβεβαιώσει ότι τα άτομα με δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό, που δεν είναι η πραγματική ασθένεια, παρουσιάζουν μεγαλύτερη αντίσταση στην ανάπτυξη ελονοσίας από τα άτομα χωρίς τη νόσο ή το χαρακτηριστικό, δημιουργώντας έτσι μια άλλη σύνδεση μεταξύ αυτών των δύο ασθενειών. Ορισμένοι επιστήμονες πιστεύουν επίσης ότι αυτές οι πληροφορίες αποδεικνύουν το έργο της θεωρίας της φυσικής επιλογής. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η εξέλιξη συνδέει τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και την ελονοσία με θετικό τρόπο, υποδηλώνοντας ότι η ικανότητα του σώματος να αναπτύσσει παραμορφωμένα ή δρεπανοειδή ερυθρά αιμοσφαίρια έκανε τους γηγενείς πληθυσμούς των τροπικών να «ταιριάζουν» να επιβιώσουν.
Αν και δεν είναι γνωστό πώς ακριβώς τα άτομα με το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό μπορούν να αντισταθούν καλύτερα στην ελονοσία, οι ερευνητές πιστεύουν ότι εμπλέκονται διάφοροι παράγοντες. Για παράδειγμα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια ενός ατόμου με το χαρακτηριστικό μπορεί να δρεπανώνουν όταν η ένταση του οξυγόνου είναι χαμηλή στο φλεβικό αίμα, που είναι το αίμα στις φλέβες. Υπάρχει η υποψία ότι η μόλυνση των ερυθρών αιμοσφαιρίων με παράσιτα που προκαλούν ελονοσία προκαλεί επίσης χαμηλή τάση οξυγόνου και οδηγεί σε δρεπανισμό. Τα δρεπανοειδή αιμοσφαίρια μπορεί να θεωρηθούν από το ανοσοποιητικό σύστημα ως εισβολείς και να καταστραφούν πριν τα παράσιτα έχουν την ευκαιρία να εισβάλουν πλήρως. Μερικοί προτείνουν επίσης ότι τα παράσιτα που ευθύνονται για την ελονοσία μπορεί να καταστραφούν απευθείας μέσα στα ίδια τα δρεπανοκύτταρα.
Μερικοί άνθρωποι, ωστόσο, έχουν αμφισβητήσει τη σχέση μεταξύ της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και της ελονοσίας. Το γεγονός ότι ένα άτομο με δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό έχει γενικά γενετική αντίσταση στην ελονοσία δεν σημαίνει καθόλου ότι έχει ανοσία στο παράσιτο που ευθύνεται για τη νόσο. Ένα τέτοιο άτομο έχει 25 τοις εκατό ή μεγαλύτερες πιθανότητες να υποκύψει στην ελονοσία και να πεθάνει από αυτήν. Αυτό είναι ένα από τα πολλά γεγονότα που κάνουν ορισμένους γιατρούς, ερευνητές, επιστήμονες και λαϊκούς να απορρίψουν τη θεωρία της φυσικής επιλογής που συνδέει τις δύο ασθένειες. Η φυσική επιλογή θα είχε αποτύχει να εξετάσει την παγκόσμια μετανάστευση πληθυσμών ιθαγενών στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές σε περιοχές όπως η Ευρώπη και η Βόρεια Αμερική, όπου η ελονοσία δεν ήταν ποτέ τόσο διαδεδομένη όσο παλιά σε θερμά, υγρά κλίματα.
Οι πάσχοντες από δρεπανοκυτταρική αναιμία συνήθως καταλήγουν να πεθαίνουν πρόωρα από την ανάπτυξη παραμορφωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων που εισάγονται μέσω της υποτιθέμενης προστασίας της εξέλιξης. Μια άλλη σκέψη που προκαλεί διαφωνία σχετικά με μια φυσική και ωφέλιμη σύνδεση μεταξύ της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας και της ελονοσίας είναι το γεγονός ότι τοπικές τροφές πλούσιες σε μια ουσία που ονομάζεται θειοκυανικό, όπως η μανιόκα και το αφρικανικό γιαμ, ήταν βασικά στην Αφρική. Το θειοκυανικό έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αντιδρεπανικός παράγοντας, και κατά τις περιόδους που αυτά τα τρόφιμα καταναλώνονταν ως βασικά, η δρεπανοκυτταρική αναιμία ήταν σχεδόν άγνωστη. Εάν τα δρεπανοειδή αιμοσφαίρια είναι ευεργετικά για την προστασία από την ελονοσία, το ερώτημα γιατί τα τρόφιμα με φυσικές αντιδρεπανικές ιδιότητες θα ήταν βασικά σε μια περιοχή ελονοσίας έχει προκαλέσει ορισμένους ανθρώπους να αμφιβάλλουν για μια φυσική σχέση που είναι ευεργετική μεταξύ των δύο ασθενειών.