Οι επιλογές θεραπείας της ηπατοσπληνομεγαλίας εξαρτώνται κυρίως από την υποκείμενη αιτία της διόγκωσης στο ήπαρ και τη σπλήνα. Για να καθορίσει την κατάλληλη πορεία δράσης, ένας ιατρός μπορεί να ζητήσει μια σειρά εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένων ιατρικών απεικονιστικών μελετών, εξετάσεων αίματος και δειγμάτων ούρων για να ανακαλύψει τι προκαλεί τη μεγέθυνση. Αυτές οι πληροφορίες μπορούν να υπαγορεύσουν εάν θεραπείες όπως φάρμακα, χειρουργική επέμβαση και άλλες επιλογές θα ήταν πιο αποτελεσματικές. Δεδομένου ότι στις περισσότερες περιπτώσεις η ηπατοσπληνομεγαλία είναι σύμπτωμα και όχι πρωταρχικό παράπονο, η θεραπεία της βασικής αιτίας μπορεί να επιλύσει το πρόβλημα.
Μια πιθανή αιτία της διόγκωσης του ήπατος και της σπλήνας είναι η μόλυνση με βακτήρια, ιούς και άλλους οργανισμούς. Αυτό μπορεί να είναι κοινό με άτομα που έχουν παθήσεις όπως η μονοπυρήνωση και η ηπατίτιδα. Η θεραπεία της λοίμωξης μπορεί να επιτρέψει την υποχώρηση του οιδήματος καθώς το σώμα του ασθενούς επανέρχεται στο φυσιολογικό. Τα φάρμακα μπορεί να είναι απαραίτητα μαζί με ανάπαυση, υποστήριξη υγρών και άλλα μέτρα για την προώθηση της υγείας του ανοσοποιητικού.
Άλλοι λόγοι για την ανάπτυξη ηπατοσπληνομεγαλίας μπορεί να είναι πιο περίπλοκοι και πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Οι ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να εμφανίσουν μεγέθυνση καθώς τα όργανά τους αρχίζουν να αποτυγχάνουν, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καρδιακή τους ανεπάρκεια δεν ελέγχεται πλέον επαρκώς. Μπορεί να απαιτούνται επιθετικές θεραπείες. Μια άλλη αιτία μπορεί να είναι ένας όγκος, οπότε ο ασθενής μπορεί να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία για την αντιμετώπιση της ανάπτυξης και την ανακούφιση του στρες στο ήπαρ και τη σπλήνα.
Ορισμένες περιπτώσεις ηπατοσπληνομεγαλίας σχετίζονται με γενετικές διαταραχές. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν μεγέθυνση ακόμη και πριν γεννηθούν ή μπορεί να αναπτυχθεί μετά τη γέννηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι θεραπευτικές επιλογές μπορεί να ποικίλλουν από υποστηρικτική φροντίδα για έναν ασθενή με ανίατη ενζυμική ανεπάρκεια ή άλλο πρόβλημα έως φάρμακα που έχουν σχεδιαστεί για να βοηθήσουν τη λειτουργία του ήπατος και του σπλήνα του ασθενούς. Η συνεργασία με έναν ειδικό στη συγκεκριμένη γενετική πάθηση μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς να αποκτήσουν πρόσβαση στην καλύτερη δυνατή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων πιθανών πειραματικών θεραπειών που είναι ανοιχτές μόνο σε συμμετέχοντες σε κλινικές δοκιμές.
Όταν εντοπιστεί αρχικά η διόγκωση του ήπατος και της σπλήνας, οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μπορεί να απαιτηθούν εκτενείς εξετάσεις για να μάθουν γιατί συμβαίνει. Αυτές οι πληροφορίες είναι σημαντικές γιατί θα μπορούσαν να υπαγορεύσουν την καλύτερη οδό θεραπείας για τη συγκεκριμένη περίπτωση. Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να βεβαιωθούν ότι οι πάροχοι γιατρών τους έχουν πλήρες ιατρικό ιστορικό, καθώς μπορεί να περιέχει σημαντικά και σχετικά δεδομένα. Για παράδειγμα, ένα ιστορικό γενετικών ασθενειών στην οικογένεια θα ήταν σημαντικό να γνωρίζουμε, ακόμη κι αν ένας ασθενής πιστεύει ότι το γονίδιο δεν μεταβιβάστηκε.