Η μεθυλφαινιδάτη για την κατάθλιψη είναι συνήθως αποτελεσματική σε περιορισμένη βάση όταν το άτομο που βρίσκεται υπό θεραπεία έχει μερικά συγκεκριμένα χαρακτηριστικά. Οι συνταγές μεθυλφαινιδάτης συνήθως γράφονται για κατάθλιψη που συμπίπτει με άλλη διαγνωσμένη πάθηση, όπως η διπολική διαταραχή ή η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD). Δεν είναι συχνά η πρώτη επιλογή μόνο για τη θεραπεία των καταθλιπτικών διαταραχών. Λόγω των πιθανών παρενεργειών της μεθυλφαινιδάτης, οι επαγγελματίες ψυχικής υγείας συχνά τη θεωρούν δευτερεύουσα εναλλακτική λύση για ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή που έχει αποδειχθεί ανθεκτική σε άλλους τύπους φαρμακευτικών θεραπειών. Οι χρήσεις της μεθυλφαινιδάτης μόνο για την κατάθλιψη συχνά δεν θεωρούνται ιδανικές επιλογές στις επαγγελματικές απόψεις ορισμένων γιατρών και αυτό το διεγερτικό φάρμακο είναι γενικά το πιο αποτελεσματικό όταν συνδυάζεται με άλλες θεραπευτικές μεθόδους θεραπείας της κατάθλιψης.
Η βασική χημική σύνθεση της μεθυλφαινιδάτης την κάνει να δρα ως διεγερτικό φάρμακο που μερικές φορές μπορεί να βοηθήσει στην ελαχιστοποίηση των επεισοδίων μανιακής συμπεριφοράς που συνοδεύουν τη διπολική διαταραχή. Μπορεί επίσης να βοηθήσει στη βελτίωση των καταθλιπτικών καταστάσεων που συνήθως ακολουθούν τη μανία σε πολλούς πάσχοντες. Η μεθυλφαινιδάτη αναφέρεται συχνά ότι έχει μικτά αποτελέσματα όταν συνταγογραφείται για μονοπολικές περιπτώσεις κατάθλιψης που δεν περιλαμβάνουν μανία ή αισθητές εναλλαγές της διάθεσης. Ορισμένες συνταγές μεθυλφαινιδάτης για την κατάθλιψη μπορούν να βελτιώσουν τον ψυχικό λήθαργο και τη σωματική κόπωση που συνοδεύουν συχνά αυτήν την κατάσταση, αν και ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι σε παρενέργειες της μεθυλφαινιδάτης, όπως αϋπνία και έντονες αλλαγές στην όρεξη.
Μερικοί γιατροί επιλέγουν επίσης τη μεθυλφαινιδάτη για την κατάθλιψη ως θεραπευτική επιλογή για άτομα που έχουν διαγνωστεί με ΔΕΠΥ που συνοδεύεται από αισθητή καταθλιπτική διάθεση. Η μεθυλφαινιδάτη μπορεί μερικές φορές να βοηθήσει στην αύξηση των επιπέδων συγκέντρωσης και πνευματικής εστίασης. Μπορεί επίσης να μειώσει την υπερκινητικότητα σε ορισμένες περιπτώσεις, αν και η αποτελεσματικότητα αυτού του διεγερτικού μπορεί συχνά να ποικίλλει ανάλογα με τη συχνότητα και τη σοβαρότητα των υπερκινητικών διαθέσεων που συνήθως χαρακτηρίζουν αυτή τη διαταραχή.
Πολλοί ψυχίατροι που συνταγογραφούν μεθυλφαινιδάτη για κατάθλιψη συχνά το κάνουν μαζί με ένα κύριο αντικαταθλιπτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται πιο συχνά για τη θεραπεία της μονοπολικής κατάθλιψης. Παραδείγματα περιλαμβάνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) και εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). Οι ιατρικοί ερευνητές συχνά αναφέρουν ότι αυτά τα αντικαταθλιπτικά λειτουργούν ελαφρώς διαφορετικά ανάλογα με τις παραλλαγές στη χημεία του εγκεφάλου των ασθενών με κατάθλιψη. Η μεθυλφαινιδάτη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική στην ανακούφιση ορισμένων συμπτωμάτων κατάθλιψης, ανάλογα με αυτές τις διαφορές στη χημεία του εγκεφάλου, τη σοβαρότητα της υπάρχουσας κατάθλιψης και τον τύπο του συνταγογραφούμενου αντικαταθλιπτικού. Η επίτευξη του βέλτιστου συνδυασμού συνταγών αντικαταθλιπτικών και μεθυλφαινιδάτης είναι μερικές φορές θέμα δοκιμής και λάθους για ορισμένους πάσχοντες από κατάθλιψη και τους γιατρούς τους.