Μερικές από τις πιο κοινές αντιδράσεις στην πενικιλίνη προκαλούνται από αλλεργία στην πενικιλλίνη, αλλά ακόμη και χωρίς αλλεργία, μπορεί να υπάρχουν παρενέργειες. Οι πιο συχνές αντιδράσεις στην πενικιλίνη είναι ήπιες. Στις περισσότερες περιπτώσεις περιορίζονται σε δερματικά εξανθήματα, ερεθισμό των ματιών και στομαχικές διαταραχές. Πιο σοβαρές αντιδράσεις είναι η στένωση των βρογχικών σωλήνων, το πρήξιμο και η μείωση της αρτηριακής πίεσης.
Μια ανεπιθύμητη αντίδραση σε ένα φάρμακο περιγράφει μια τυπική παρενέργεια που δεν σχετίζεται με την αλλεργία. Μερικές φορές οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην πενικιλίνη μπορεί να διαγνωστούν εσφαλμένα ως αλλεργικές αντιδράσεις, επειδή σε ορισμένες περιπτώσεις, τα συμπτώματα μπορεί να είναι τα ίδια. Ένα άτομο που δεν είναι αλλεργικό στο φάρμακο μπορεί να υποστεί δερματικά εξανθήματα και κνησμό, τα οποία θεωρούνται επίσης κοινές αλλεργικές αντιδράσεις. Άλλες αντιδράσεις στην πενικιλίνη που μπορεί να προκύψουν ή όχι από αλλεργία περιλαμβάνουν ναυτία και διάρροια. Οι γιατροί μπορούν να εκτελέσουν μια εξέταση που μπορεί να καθορίσει εάν ένα άτομο είναι πραγματικά αλλεργικό στην πενικιλίνη ή απλώς υποφέρει από μια ανεπιθύμητη αντίδραση.
Οι αλλεργικές αντιδράσεις στην πενικιλίνη που περιλαμβάνουν δερματικά εξανθήματα μπορεί να φαίνονται διαφορετικές, ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς. Τα δερματικά εξανθήματα που προκαλούνται από την πενικιλίνη στους ενήλικες συνήθως εκδηλώνονται με κνίδωση. Αυτά τα εξανθήματα απλώνονται συνήθως σε όλη την επιφάνεια του δέρματος ως συστάδες ανυψωμένων εξογκωμάτων και μπορεί να εξαφανιστούν μετά από μερικές ώρες, για να επανέλθουν αργότερα. Στα παιδιά, το εξάνθημα είναι συχνά επίπεδο, χωρίς αυξημένες κυψέλες, και δεν έρχεται και φεύγει, αλλά μάλλον χειροτερεύει σε διάστημα ημερών. Μερικές φορές εμφανίζονται δερματικές αντιδράσεις εντός ωρών από τη λήψη πενικιλίνης και άλλες φορές μπορεί να χρειαστούν ημέρες για να εμφανιστεί η αντίδραση.
Οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις δεν είναι τόσο συχνές, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Οι πιο συχνές σοβαρές αντιδράσεις στην πενικιλίνη θεωρούνται γενικά το πρήξιμο του ιστού κάτω από το δέρμα και η δυσκολία στην αναπνοή. Το πρήξιμο του δέρματος είναι πιο συχνό στην περιοχή του προσώπου, αλλά μερικές φορές υπάρχει στην περιοχή του λαιμού. Το πρήξιμο του αυχένα μπορεί μερικές φορές να είναι τόσο σοβαρό που μπορεί να εμφανιστεί απόφραξη των αεραγωγών.
Μερικοί άνθρωποι είναι τόσο αλλεργικοί στην πενικιλίνη που ακόμη και μια δόση μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή. Αυτοί οι άνθρωποι υποφέρουν από έναν τύπο αντίδρασης που ονομάζεται αναφυλαξία, που αναφέρεται επίσης σε αναφυλακτικό σοκ. Τα συμπτώματα της αναφυλαξίας συνήθως περιλαμβάνουν ξαφνικές πτώσεις της αρτηριακής πίεσης και έντονο πρήξιμο στο πρόσωπο, το στόμα και τη γλώσσα. Χωρίς την έγκαιρη ιατρική φροντίδα, τα άτομα που υποφέρουν από σοβαρή αλλεργία στην πενικιλίνη θα μπορούσαν να πεθάνουν. Τα άτομα που υποφέρουν από αλλεργίες στην πενικιλίνη θα πρέπει να φέρουν στο πρόσωπό τους μια κάρτα προειδοποίησης για την αλλεργία σε φάρμακα, έτσι ώστε σε περίπτωση ατυχήματος, το ιατρικό προσωπικό να γνωρίζει ότι δεν πρέπει να χορηγεί πενικιλίνη.