Παρά τη μακρά ιστορία χρήσης της στην ιατρική, η πενικιλίνη, από το 2011, εξακολουθεί να διατηρεί την ικανότητα να σκοτώνει το βακτήριο που προκαλεί τη σύφιλη. Πολλά άλλα είδη που αρχικά σκοτώθηκαν από το φάρμακο ανέπτυξαν αντοχή στα αντιβιοτικά σε σημείο που η πενικιλίνη δεν μπορεί πλέον να χρησιμοποιηθεί για να τα σκοτώσει. Αυτή η έλλειψη αντίστασης στα αντιβιοτικά στο φάρμακο από το μικρόβιο σύφιλης σημαίνει ότι η πενικιλίνη για τη σύφιλη μπορεί να θεραπεύσει τεχνικά την ασθένεια, αν και ζητήματα όπως η αλλεργία μπορεί να σημαίνουν ότι ένα άλλο αντιβιοτικό μπορεί να είναι πιο κατάλληλο.
Η κύρια θεραπεία για τη σύφιλη παγκοσμίως, από το 2011, είναι η πενικιλίνη, αν και ορισμένες περιοχές χρησιμοποιούν και άλλα αντιβιοτικά όπως η αζιθρομυκίνη, η ερυθρομυκίνη ή η τετρακυκλίνη. Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις σύφιλης μπορούν να θεραπευτούν με τη χορήγηση πενικιλίνης, αν και η θεραπεία είναι καλύτερο να δίνεται στα αρχικά στάδια της μόλυνσης. Η σύφιλη έχει τρία κύρια στάδια. το πρωτογενές στάδιο, το δευτερογενές στάδιο και το όψιμο στάδιο. Όταν μια λοίμωξη αφήνεται να προχωρήσει στο τελευταίο στάδιο, μπορεί να προκληθεί μη αναστρέψιμη βλάβη στα όργανα του σώματος, η οποία δεν μπορεί να διορθωθεί με τη χορήγηση πενικιλίνης για τη σύφιλη.
Τα αντιβιοτικά διαφέρουν ως προς το δυναμικό τους για παρενέργειες, οι οποίες μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τον ασθενή. Οι έγκυες γυναίκες, για παράδειγμα, και τα μωρά τους είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα σε ορισμένες παρενέργειες φαρμάκων. Η πενικιλίνη για τη σύφιλη, ωστόσο, έχει αποδεδειγμένα οφέλη για τη θεραπεία των μολυσμένων εγκύων γυναικών. Ορισμένα άλλα αντιβιοτικά που μπορούν να σκοτώσουν το βακτήριο της σύφιλης δεν μπορούν να περάσουν σωστά τον φραγμό του πλακούντα για να βοηθήσουν στη θεραπεία του αγέννητου μωρού.
Μερικές περιπτώσεις αποτυχίας της πενικιλίνης για τη θεραπεία της σύφιλης έχουν σημειωθεί στα ιατρικά στοιχεία που αφορούν τη χρήση του φαρμάκου. Για τους εμπλεκόμενους, ωστόσο, η αποτυχία της φυσιολογικής πορείας της πενικιλίνης να καθαρίσει τη μόλυνση δεν οφειλόταν σε ισχυρή αντίσταση του βακτηρίου στο φάρμακο. Αντίθετα, μια υψηλότερη δόση του φαρμάκου κατάφερε να εξοντώσει τους μολυσματικούς παράγοντες, χωρίς ο γιατρός να χρειαστεί να χορηγήσει άλλα αντιβιοτικά ως υποκατάστατο. Τα βακτηριακά είδη τείνουν να έχουν την ικανότητα να γίνονται ανθεκτικά στα αντιβιοτικά με την πάροδο του χρόνου, ωστόσο, και με την αύξηση των περιπτώσεων σύφιλης που σχετίζονται με την αύξηση του παγκόσμιου πληθυσμού, εξακολουθεί να υπάρχει πιθανότητα εμφάνισης ανθεκτικού στελέχους.
Επιπρόσθετοι λόγοι για την αντικατάσταση της πενικιλίνης για τη θεραπεία της σύφιλης είναι η ευκολία χορήγησης και η πιθανότητα αλλεργικής αντίδρασης. Κανονικά, η πενικιλίνη πρέπει να ενίεται στο σώμα, ενώ ορισμένα νεότερα αντιβιοτικά που μπορούν να θεραπεύσουν τη λοίμωξη μπορούν να χορηγηθούν ως δισκία. Οι περιοχές του κόσμου με φτωχά συστήματα υγειονομικής περίθαλψης θα μπορούσαν να βρουν τα από του στόματος φάρμακα λιγότερο ακριβά και λιγότερο επικίνδυνα από την άποψη της μόλυνσης από τις ενέσεις πενικιλίνης. Από την άλλη πλευρά, τα παλαιότερα φάρμακα όπως η πενικιλίνη τείνουν να είναι λιγότερο ακριβά από τα νεότερα φάρμακα. Αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν σε μερικούς ανθρώπους στην πενικιλίνη, αλλά μπορούν να χρησιμοποιηθούν τεχνικές απευαισθητοποίησης ώστε ο ασθενής να μην προκαλεί αλλεργικές αντιδράσεις στο φάρμακο.