Tłumienie układu odpornościowego może wystąpić z różnych powodów. Niektórzy ludzie dziedziczą schorzenia, które wpływają na zdolność układu odpornościowego do wykonywania swojej pracy, podczas gdy inni nabywają problemów w wyniku uszkodzenia narządów lub chorób zakaźnych. Wiele leków może również powodować tłumienie układu odpornościowego, chociaż mają one swoje zalety w pewnych sytuacjach. Różne etapy życia mogą również wpływać na wydajność układu odpornościowego, takie jak podeszły wiek czy ciąża, chociaż ponieważ jest to naturalne, nie mieści się w medycznej definicji immunosupresji.
Choroba jest częstą przyczyną osłabienia układu odpornościowego. U zdrowych ludzi układ odpornościowy wykorzystuje różnorodne komórki i cząsteczki, które współpracują ze sobą, aby oprzeć się chorobie. Jeśli jeden lub więcej z tych normalnych składników jest dotkniętych stanem chorobowym, organizm jest bardziej zagrożony chorobą. Stany, które mogą to wywołać, obejmują problemy dziedziczne, takie jak globulinemia, zespół DiGeorge’a lub zespół Wiscotta-Aldricha.
Niektórzy ludzie, którzy cierpią z powodu tłumienia układu odpornościowego, nabywają problemy z powodu infekcji. Organizmy zakaźne, które mogą wywoływać osłabioną odpowiedź immunologiczną, obejmują ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Nawet niedożywienie może skutkować supresją immunologiczną, ponieważ organizm nie może uzyskać odpowiedniej ilości składników odżywczych, aby utrzymać składniki systemu w wymaganej jakości lub ilości.
Choroby narządów lub uszkodzenia narządów mogą również powodować problemy z odpowiedzią immunologiczną, podobnie jak cukrzyca. Niektóre narządy, takie jak śledziona, są bezpośrednio zaangażowane w odpowiedź immunologiczną, a ich usunięcie niekorzystnie wpływa na zdolność organizmu do obrony przed infekcją. Niektóre nowotwory mogą również uszkadzać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, lub też chemioterapia u pacjenta z rakiem może sama wywoływać supresję immunologiczną.
Różne leki, w tym chemioterapia, mają działanie tłumiące na układ odpornościowy. Na przykład kortykosteroidy są lekami, które zakłócają działanie zapalne układu odpornościowego, a zmniejszając odpowiedź immunologiczną pośrednio zmniejszają zdolność odpowiedzi immunologicznej do obrony przed infekcją. Inne leki, takie jak leki immunosupresyjne dla pacjentów po przeszczepach, są celowo stosowane, aby zapobiec atakowi układu odpornościowego na obcy materiał narządu lub tkanki.
Bardzo małe dzieci i kobiety w ciąży mają obniżoną siłę odpornościową, co może powodować więcej infekcji niż inne osoby. Jest to jednak normalne, ponieważ układ odpornościowy dzieci nie jest jeszcze w pełni rozwinięty, a kobiety w ciąży muszą zapobiegać atakom układu odpornościowego na nienarodzone dziecko. Przypadki te zazwyczaj nie są objęte definicją osób cierpiących na immunosupresję. Osoby starsze to kolejna grupa osób o mniej silnej reakcji na infekcje, które również nie są powszechnie zaliczane do grupy immunosupresji, ale które wymagają szczególnej ostrożności w przypadku narażenia na infekcję.