Ciprofloksacyna jest antybiotykiem i zabija tylko niektóre rodzaje bakterii. Choroby przenoszone drogą płciową (STD) mogą być spowodowane różnymi infekcjami, których bakterie stanowią tylko część. Spośród infekcji bakteryjnych, które lekarze stosowali wcześniej w leczeniu cyprofloksacyną, niektóre stały się oporne na lek, więc inne antybiotyki mogą być konieczne. Od 2011 r. chancroid i pierwotnie tropikalny ziarniniak pachwinowy STD są uważane za uleczalne za pomocą leku.
Gdy choroba przenoszona drogą płciową jest wywoływana przez wirusa, cyprofloksacyna nie jest skuteczna. Choroby przenoszone drogą płciową wywołane przez wirusy obejmują opryszczkę narządów płciowych, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i brodawki narządów płciowych. Wirusy zazwyczaj nie reagują na antybiotyki.
Każdy antybiotyk ma również określone sposoby działania, a zatem nie może atakować wszystkich gatunków bakterii. Na przykład, chlamydia jest wywoływana przez bakterię Chlamydia trachomatis, na którą cyprofloksacyna nie może atakować. Ciprofloksacyna jest również nieskuteczna wobec ziarniniaka żółciowego, który jest również wywoływany przez C. trachomatis.
Inne choroby bakteryjne, których cyprofloksacyna nie może leczyć, obejmują kiłę, w której chorobę wywołuje bakteria Treponema pallidum. Bakteryjne zapalenie pochwy to kolejny stan, który może, ale nie musi być wywołany przez chorobę przenoszoną drogą płciową. Ten stan również zazwyczaj nie odpowiada na leczenie zawierające cyprofloksacynę. Rzęsistkowica również nie ustępuje po cyprofloksacynie, ale w tym przypadku jest tak dlatego, że czynnikiem sprawczym jest pierwotniak pasożyt, a nie bakteria.
Bakterie mogą ewoluować w czasie i rozwijać mechanizmy oporności na antybiotyki, a ciprofloksacyna nie jest wyjątkiem. Centrum Kontroli Chorób (CDC) w Stanach Zjednoczonych wydało w 1998 r. oświadczenie wskazujące, że cyprofloksacyna była jedną ze skutecznych metod leczenia rzeżączki, ale do 2010 r. bakteria wywołująca rzeżączkę była tak oporna na ten lek, że CDC zaleciło stosowanie innych leki, takie jak ceftriakson.
Zgodnie z zaleceniami CDC z 2010 r. dotyczącymi opcji leczenia chorób przenoszonych drogą płciową, cyprofloksacyna jest odpowiednia tylko w leczeniu wrzodu wrzodowego i choroby, która występuje głównie w krajach tropikalnych, zwanej ziarniniakiem pachwinowym. W przypadku tej choroby bakterią sprawczą jest Klebsiella granulomatis. Chociaż cyprofloksacyna od 2011 roku może leczyć te choroby, czasami pojawiają się problemy.
W przypadku chancroid istnieją pewne szczepy oporne na lek. W tych szczególnych przypadkach inne leki, takie jak azytromycyna, mogą skutecznie leczyć infekcję. Ziarniniak pachwinowy ma również tendencję do nawrotów, mimo że początkowe leczenie antybiotykami wydaje się skuteczne. Inną wadą stosowania cyprofloksacyny w chorobach przenoszonych drogą płciową jest to, że nie jest bezpieczna dla kobiet w ciąży i karmiących piersią.