Chociaż wiele osób uważa, że pierwszym antybiotykiem była penicylina, mylą się. Historia antybiotyków sięga kilku tysięcy lat. Starożytni egipscy, perscy i greccy lekarze leczyli pacjentów kompresami i tonikami wykonanymi z różnych ziół, pleśni i związków organicznych, a każdy z nich można uznać za pierwszy antybiotyk. Przez wieki lekarze starali się leczyć infekcje różnymi naturalnymi lekami, mimo że nie mieli wiedzy o bakteriach.
Wczesne leczenie infekcji wahało się od nieskutecznego do niebezpiecznego. Niektóre rzekome metody leczenia były bardziej przesądne niż naukowe, a współczesny pacjent wzdrygałby się przed niektórymi z bardziej dziwacznych metod leczenia. Maści i mikstury z żywokostu lub dziurawca mogły działać jako antybiotyk, ale inne balsamy, takie jak te składające się głównie z wina, były najcenniejsze jako środki ściągające. Spanie z wężami w świątyni, nakładanie maści z odchodów zwierzęcych i noszenie magicznych talizmanów należało do praktykowanych zabiegów.
Pod koniec XIX wieku naukowcy odkryli związek między zarazkami a infekcjami. Ich odkrycia spotkały się ze sceptycyzmem wielu lekarzy. Lekarzom o ugruntowanej pozycji trudno było zaakceptować fakt, że coś, czego nie widzieli, było odpowiedzialne za niektóre choroby i wtórne infekcje, które zabijały ich pacjentów. Dlatego mieli niewielkie zaufanie do skuteczności wczesnych antybiotyków.
Wątpliwy lekarze mieli powody, aby kwestionować pierwszy antybiotyk, który został opracowany w czasach współczesnych. Nazywano ją piocyjanazą i zadebiutowała w 1888 roku. Skutecznie zabijała szerokie spektrum bakterii, ale była też toksyczna dla ludzi. Lek miał niewielkie zastosowanie, z wyjątkiem ostatecznego wysiłku u pacjentów, którzy z pewnością umrą, niezależnie od tego, czy podano piocyjanazę.
Alexander Fleming, który odkrył penicylinę w 1928, znalazł antybiotyk w 1920, który nazwał lizozymem. Podobnie jak piocyjanaza, toksyczność leku wykluczała jego stosowanie. Odkrycie przez Fleminga osiem lat później pleśni, która była zabójcza dla bakterii, ostatecznie doprowadziła do powstania penicyliny. Jednak pierwszy odkryty w czasach nowożytnych antybiotyk, który był bezpieczny dla ludzi, został wyprodukowany dopiero w 1939 r. i praktycznie cała produkcja początkowo była zarezerwowana do użytku wojskowego. Cywile mieli niewielki dostęp do penicyliny do końca II wojny światowej.
Sulfonamides were the first antibiotics administered orally in modern times that were not harmful to the patient. These drugs were discovered in Germany during the 1930s. About the same time, the topical antibiotic tyrothricin was discovered. The use of tyrothricin was largely limited to treating infections of the skin that resulted from contaminated soil.
Od lat pięćdziesiątych w niezwykle szybkim tempie opracowywane są nowe antybiotyki, zarówno syntetyczne, jak i naturalne. Bakterie szybko mutują, stając się opornymi lub odpornymi na antybiotyki w stosunkowo krótkim czasie. W pewnym sensie historia antybiotyków wciąż jest pisana.