Według niektórych badań ibuprofen i kofeina razem mogą być skuteczniejszym środkiem przeciwbólowym niż sam ibuprofen. Kofeina może mieć własne właściwości przeciwbólowe i jest dostępna w Stanach Zjednoczonych w połączeniu z paracetamolem, lekiem przeciwbólowym. Od 2011 r. połączenie kofeiny i środka przeciwbólowego ibuprofenu nie jest sprzedawane w USA.
Przeprowadzono ankietę dotyczącą łagodzenia bólu napięciowego bólu głowy wśród osób, które cierpiały na co najmniej trzy bóle głowy w miesiącu. Uczestnicy badania otrzymywali ibuprofen i kofeinę, sam ibuprofen, samą kofeinę lub placebo nie zawierające żadnego leku. Za pomocą stoperów uczestnicy zostali następnie poproszeni o wskazanie, czy i kiedy zaczęli odczuwać ulgę w bólu oraz kiedy ich ból znacznie ustąpił.
Uczestnicy przyjmujący ibuprofen i kofeinę szybciej odczuwali ulgę w bólu. Ponadto 80% uczestników badania, którzy przyjmowali kombinację tych substancji, stwierdziło, że odczuli ogólną znaczną poprawę bólu głowy, w porównaniu z 67% w przypadku osób, które przyjmowały sam ibuprofen. W sumie 61% przyjmujących kofeinę odczuło znaczną poprawę bólu w porównaniu do 56% osób przyjmujących placebo. Należy jednak zauważyć, że uczestnicy badania, którzy przyjmowali ibuprofen i kofeinę razem lub samą kofeinę, mieli większą częstość występowania negatywnych skutków ubocznych, w tym zawrotów głowy, niepokoju i nudności.
Jeden z najczęściej stosowanych leków na świecie, kofeina rozszerza naczynia krwionośne i poprawia przepływ krwi, co może tłumaczyć jej możliwą przydatność w łagodzeniu bólu głowy. Nazywano go również windą nastroju, co może być kolejnym możliwym powodem jego pozytywnego wpływu na ból. Kofeina zwiększa również tętno i częstość oddechów, a także zmniejsza zmęczenie i poprawia koncentrację. Kawa, herbata, czekolada i niektóre napoje bezalkoholowe zawierają znaczne ilości kofeiny.
Kombinacja kofeiny i acetaminofenu lub aspiryny jest sprzedawana w USA pod marką Excedrin®. Od 2011 roku w Stanach Zjednoczonych nie są dostępne żadne leki łączące ibuprofen i kofeinę. Ponieważ mieszanka tych leków może mieć negatywne skutki uboczne dla niektórych osób, nie jest zalecane, aby osoby poszukujące środków przeciwbólowych stosowały samoleczenie poprzez ich łączenie. Możliwe skutki uboczne zbyt dużej ilości kofeiny to nerwowość, drażliwość, niepokój i bezsenność. Niektóre bezpodstawne doniesienia w Internecie wskazują, że wpływ łączenia ibuprofenu z dużymi ilościami kofeiny jest podobny do efektu zażywania kokainy.