Choroba Tay-Sachsa jest spowodowana mutacją genetyczną na 15. chromosomie, która powoduje brak kluczowego enzymu, heksozoaminidazy A, potrzebnego do metabolizmu kwasów tłuszczowych. U osób z tym schorzeniem związki tłuszczowe gromadzą się w organizmie i powodują problemy neurologiczne, takie jak ślepota, drgawki i zaburzenia rozwojowe. Przyczyny Taya-Sachsa były przedmiotem szeroko zakrojonych badań i była to jedna z pierwszych zbadanych chorób genetycznych, której celem było pogłębienie wiedzy na ten temat i opracowanie programów leczenia i profilaktyki.
Istnieją dwie postacie choroby, jedna, która pojawia się we wczesnym dzieciństwie, a druga postać o późnym początku. Osoby z chorobą Tay-Sachsa muszą odziedziczyć dwie kopie wadliwego genu, po jednej od każdego z rodziców, a prezentacja choroby może się różnić w zależności od dokładnego charakteru mutacji. Przyczyny Taya-Sachsa mogą obejmować rodzinną historię choroby i dziedziczenie mutacji lub spontaniczną mutację, która tworzy nowego nosiciela.
Trzy populacje mają zwiększone ryzyko tej choroby, a badanie tych grup dostarczyło więcej informacji na temat przyczyn Taya-Sachsa. Żydzi aszkenazyjscy i Cajunowie z Lousiana są bardziej narażeni na posiadanie kopii mutacji, a francuscy Kanadyjczycy mają nieco inną mutację. Historycznie niektórzy badacze wysunęli teorię, że kontakt ze społecznością żydowską był przyczyną mutacji w społeczności Cajun i francusko-kanadyjskiej, ale analiza genetyczna temu zaprzecza i sugeruje, że przyczyny Tay-Sachsa są bardziej prawdopodobne w wyniku garstki niezależnych „par założycieli” który rozwinął mutację.
Choroba Tay-Sachsa i inne recesywne choroby genetyczne częściej pojawiają się w zwartych populacjach. Członkowie społeczności nie mogą zawierać małżeństw na zewnątrz, a szkodliwe geny koncentrują się w populacji. Pojedyncza para z genami nośnikowymi może przekazać chorobę swoim potomkom, którzy zabierają je ze sobą podczas małżeństw mieszanych, stwarzając zwiększone ryzyko, ponieważ geny przechodzą przez wiele pokoleń. W społeczności żydowskiej ważnym elementem profilaktyki były programy testowe mające pomóc ludziom ustalić, czy są nosicielami przed ślubem. Poszczególne pary mogą mieć testy, aby sprawdzić, czy są nosicielami, dostępna jest również diagnostyka płodu.
Mając świadomość genetycznej natury przyczyn Tay-Sachsa, naukowcy mogą skoncentrować się na ograniczeniu ryzyka urodzenia dziecka z tą chorobą i opracowaniu leczenia niedoboru enzymu u osób z tą mutacją. Pierwotna przyczyna proliferacji genów może nie być znana, chociaż naukowcy wysunęli teorie. Możliwe, że mutacja była połączona z mutacją korzystną, jak ma to miejsce w przypadku anemii sierpowatokrwinkowej, lub że rodzice dzieci zmarłych z powodu choroby Taya-Sachsa mieli więcej dzieci do zastąpienia, zapewniając w ten sposób, że geny pozostaną w populacja.