Efektem działania klomifenu u mężczyzn jest zwiększona produkcja testosteronu, a tym samym zwiększona produkcja plemników. Lek działa poprzez zakłócenie działania systemu, który zwykle mówi przysadce mózgowej, aby przestała wytwarzać testosteron. System ten obejmuje przysadkę mózgową i komórki Leydiga w jądrach. Badania wykazały, że stosowanie klomifenu u mężczyzn nie jest tak skuteczne jak u kobiet — ale jest to zgodne z danymi, które pokazują, że pary rzadziej zachodzą w ciążę, jeśli mężczyzna musi stosować leki na płodność, a nie kobieta. Clomiphene nie jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania u mężczyzn.
Zrozumienie działania klomifenu u mężczyzn wymaga ogólnej wiedzy na temat procesu produkcji testosteronu. Przysadka mózgowa uwalnia hormon zwany hormonem luteinizującym (LH), który jest transportowany do komórek Leydiga w jądrach i służy jako przekaźnik chemiczny. Komórki Leydiga otrzymują LH i zaczynają wytwarzać testosteron, pompując go do organizmu. Testosteron uwalniany do organizmu jest przekształcany w estrogen, który trafia z powrotem do przysadki mózgowej. Przysadka odbiera nadmiar estrogenu jako sygnał do zmniejszenia produkcji LH, a tym samym testosteronu.
Stosowanie klomifenu u mężczyzn zaburza ten proces. Lek powstrzymuje estrogen przed dotarciem do przysadki mózgowej, co powoduje, że przysadka mózgowa myśli, że w organizmie nie ma wystarczającej ilości testosteronu. Przysadka wysyła więcej LH do komórek Leydiga w jądrach, które odpowiadają wytwarzając jeszcze więcej testosteronu.
Produkt uboczny tego procesu hormonalnego doprowadził do stosowania klomifenu w celu zwiększenia liczby plemników u mężczyzn i poprawy jakości nasienia. Może to nastąpić w wyniku nadmiaru testosteronu wytwarzanego przez komórki Leydiga. Dodatkowy testosteron koryguje poziom hormonów, co może prowadzić do zdrowszych plemników.
Pomimo pozytywnych wyników badań nad wpływem klomifenu na mężczyzn, lek nadal nie jest zatwierdzony przez FDA do stosowania u mężczyzn. Dzieje się tak, ponieważ firma, która pierwotnie złożyła wniosek o zatwierdzenie, zrobiła to specjalnie dla stosowania leku u kobiet. Badania wykazały, że pary, w których mężczyzna wymaga leczenia bezpłodności, zachodzą w ciążę tylko w 20 do 25 procent przypadków, w porównaniu z 20 do 60 procent, gdy kobieta stosuje leczenie.