Znaczenie grupy krwi dla transfuzji krwi polega na ryzyku zlepiania się krwi dawcy w krwiobiegu biorcy, w procesie zwanym aglutynacją. Zlepianie się czerwonych krwinek może powodować poważne reakcje toksyczne, często prowadzące do śmierci osoby otrzymującej transfuzję. Aglutynacja jest reakcją wywoływaną przez układ odpornościowy, która zachodzi w obecności przeciwciał, które tworzą się przeciwko krwinkom czerwonym dawcy. Aby złagodzić aglutynację, grupy krwi dawcy i biorcy muszą być zgodne.
Grupy krwi są określane przez obecność różnych cząsteczek białka, w szczególności antygenów i przeciwciał. Przeciwciała znajdują się w osoczu krwi, które jest płynnym substratem dla czerwonych krwinek, składników krwi przenoszących tlen. Antygeny znajdują się na powierzchni każdej czerwonej krwinki. Każda osoba ma różne kombinacje tych antygenów i przeciwciał. To, która kombinacja jest obecna, zależy w dużej mierze od dziedziczności. Z tego powodu wiele transfuzji krwi ma miejsce między dawcą a rodzeństwem, rodzicami lub innymi bliskimi członkami rodziny.
Grupa krwi do transfuzji krwi jest klasyfikowana przez system grupowania krwi ABO. W tym systemie krew dzieli się na cztery grupy: A, B, AB i O. Osoby z grupą krwi A mają antygeny A-specyficzne na powierzchni czerwonych krwinek, a także mają we krwi przeciwciała specyficzne dla grupy B osocze. Ten sam wzór dotyczy osób z grupą krwi B; mają antygeny swoiste dla B na czerwonych krwinkach i przeciwciała swoiste dla A w swoim osoczu. Osoby z grupą krwi AB mają zarówno antygeny A, jak i B na swoich czerwonych krwinkach i nie mają przeciwciał w osoczu, podczas gdy osoby z grupą krwi O nie mają żadnych antygenów, ale mają w osoczu zarówno przeciwciała A, jak i B.
Grupa krwi do transfuzji krwi jest również ważna w odniesieniu do innego specyficznego antygenu, Rh, który również przylega do powierzchni czerwonych krwinek. Ten antygen jest określany jako czynnik. Osoby, które mają antygen Rh, są określane jako Rh dodatnie (Rh+), a te, które nie mają, są określane jako Rh ujemne (Rh-). Odnotowuje się grupę krwi Rh do transfuzji krwi, ponieważ osoba z krwią Rh nie ma odpowiednich przeciwciał Rh w swoim osoczu. Jeśli ta osoba otrzyma krew od dawcy Rh+, prawdopodobnie wystąpi reakcja toksyczna.