Ηπατική ανεπάρκεια εμφανίζεται όταν η βλάβη στο όργανο προκαλεί κακή λειτουργία και διακοπή λειτουργίας του. Η οξεία ηπατική ανεπάρκεια είναι μια ξαφνική κατάσταση, που συχνά προκαλείται από υπερβολική δόση ή δηλητηρίαση. Η χρόνια ηπατική ανεπάρκεια είναι το αποτέλεσμα ενός μακροχρόνιου, προοδευτικού εκφυλισμού και συχνά προκαλείται από κατάχρηση αλκοόλ, υποσιτισμό και κίρρωση. Άλλες αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας περιλαμβάνουν ορισμένες ασθένειες, όπως η ηπατίτιδα και η αιμοχρωμάτωση.
Ορισμένες αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας είναι ξαφνικές, εφάπαξ καταστάσεις που προκαλούν υπερφόρτωση και διακοπή λειτουργίας του οργάνου. Μία από τις πιο κοινές αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας είναι η υπερβολική δόση ακεταμινοφαίνης, η οποία συμβαίνει όταν ένα άτομο παίρνει πάρα πολλά παυσίπονα χωρίς συνταγή που περιέχουν ακεταμινοφαίνη. Ορισμένα συνταγογραφούμενα φάρμακα και ομοιοπαθητικά φυτικά συμπληρώματα είναι επίσης γνωστό ότι προκαλούν ηπατική ανεπάρκεια και μπορεί να πρέπει να αποφεύγονται από οποιονδήποτε με ιστορικό ηπατικών προβλημάτων. Η κατάποση τοξικών ουσιών, όπως τα δηλητηριώδη μανιτάρια, μπορεί επίσης να υπερφορτώσει το συκώτι και είναι μια από τις πιο επικίνδυνες αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας.
Σε αντίθεση με την οξεία ηπατική ανεπάρκεια, τα αίτια της ηπατικής ανεπάρκειας σε χρόνια βάση μπορεί να δημιουργηθούν σε μήνες, χρόνια ή και δεκαετίες, λόγω συνηθειών του τρόπου ζωής ή ασθένειας. Ο μακροχρόνιος υπερβολικός αλκοολισμός συνδέεται συχνά με χρόνια ηπατική ανεπάρκεια, καθώς η τακτική υπερφόρτωση του ήπατος μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη βλάβη. Η κίρρωση, μια εκφυλιστική ηπατική νόσος που συνδέεται με τον αλκοολισμό και την παχυσαρκία, μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια, καθώς ο υγιής ιστός στο όργανο αντικαθίσταται αργά από κατεστραμμένο και δυσλειτουργικό ουλώδη ιστό. Ο υποσιτισμός μπορεί να στερήσει το ήπαρ από την απαραίτητη διατροφή, διαβρώνοντας την ικανότητά του να επεξεργάζεται τα απόβλητα και να οδηγήσει σε μόνιμη βλάβη των ιστών με την πάροδο του χρόνου.
Η οικογένεια των ιογενών ασθενειών που είναι γνωστή ως ηπατίτιδα θεωρείται μία από τις κύριες αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας. Η ηπατίτιδα Β και C μεταδίδονται και οι δύο μέσω της επαφής με μολυσμένο αίμα ή σωματικό υγρό και μπορεί να μεταδοθούν μέσω μη προστατευμένου σεξ, κοινής χρήσης υποδερμικών βελόνων, μέσω του καναλιού γέννησης και σπάνια μέσω μολυσμένων μεταγγίσεων αίματος. Και οι δύο μορφές του ιού επιτίθενται απευθείας στο ήπαρ, αυξάνοντας σημαντικά τις πιθανότητες για ηπατική νόσο, καρκίνο του ήπατος και ηπατική ανεπάρκεια. Άλλες μορφές του ιού, όπως η ηπατίτιδα Α και Ε, μερικές φορές θεωρούνται επίσης πιθανές αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας.
Μία από τις πιο σπάνιες αιτίες ηπατικής ανεπάρκειας είναι η αιμοχρωμάτωση, ένα γενετικά κληρονομικό ηπατικό πρόβλημα. Αυτή η κατάσταση αναγκάζει το συκώτι να απορροφά την περίσσεια σιδήρου από τα τρόφιμα. Αυτός ο επιπλέον σίδηρος στη συνέχεια αποθηκεύεται στο συκώτι, οδηγώντας σε χρόνια ηπατικά προβλήματα, όπως η κίρρωση. Τα συμπτώματα αυτής της πάθησης μπορεί να μην εκδηλωθούν έως ότου ένας φορέας φτάσει στη μέση ηλικία, όταν η συσσώρευση σιδήρου αρχίσει να προκαλεί αισθητά προβλήματα.