Τα θηλαστικά είναι μια ποικιλόμορφη ομάδα που κυριαρχεί στα χερσαία οικοσυστήματα για 65 εκατομμύρια χρόνια, αφού οι προηγούμενοι κυβερνήτες – οι δεινόσαυροι – εξαφανίστηκαν από έναν εισερχόμενο μετεωρίτη, αφήνοντας μόνο τα πτηνά ως απογόνους. Το πότε εξελίχθηκαν εξαρτάται από το τι θεωρεί ένα άτομο θηλαστικό. Τα πρώτα ζώα που θα μπορούσαν να θεωρηθούν, τα mammaliaformes, εξελίχθηκαν κατά τη διάρκεια του Ύστερου Τριασικού, περίπου 210 εκατομμύρια χρόνια πριν. Τα πρώτα αληθινά θηλαστικά εξελίχθηκαν ακριβώς στην αρχή του Ιουρασικού, περίπου 195 εκατομμύρια χρόνια πριν. Το Hadrocodium wui, ένα τρελό ζώο στο μέγεθος ενός συνδετήρα, είχε το πρώτο αληθινά θηλαστικό σαγόνι. Τρυπούσε στις σκιές των δεινοσαύρων, καταναλώνοντας έντομα.
Για πολύ καιρό, τα θηλαστικά ήταν όλα αρκετά παρόμοια, όλα έμοιαζαν με μικρές γρίλιες. Πριν από περίπου 125 εκατομμύρια χρόνια, διαφοροποιήθηκαν, οδηγώντας στις τρεις μεγάλες ομάδες του σήμερα: μονότρεμα (Prototheria, συμπεριλαμβανομένων των πλατύπων, έχνιδνα και εξαφανισμένων συγγενών), μαρσιποφόρα (Metatheria, συμπεριλαμβανομένων καγκουρό, κοάλα και πολλές σκοτεινές ζωντανές και εξαφανισμένες μορφές) και πλακούντα θηλαστικά (Eutheria, συμπεριλαμβανομένων ποντικών, ελεφάντων, φαλαινών και ανθρώπων, μεταξύ πολλών άλλων). Αν και όλα είχαν αποκλίνει το ένα από το άλλο πριν από 120 εκατομμύρια χρόνια, αυτά με πλακούντες και μαρσιποφόρα είναι πιο στενά συγγενικά, και τα δύο είναι μέλη της τάξης Theria (που σημαίνει «θηρίο»), ενώ τα μονότρεμα είναι πιο μακρινά συγγενικά.
Τα Μονοτρίμια (Πρωτοθέρια) είναι μια ομάδα που κάποτε ήταν πολύ πιο επιτυχημένη, αλλά σήμερα έχουν σχεδόν εξαφανιστεί, αφήνοντας πίσω απλώς πέντε είδη: έναν πλατύποδα και τέσσερις έχνιδνες. Το όνομα σημαίνει «μονότρυπα» στα ελληνικά, αναφερόμενος στην κλοάκα για όλες τις χρήσεις τους, την οποία έχουν κοινά με τα μαρσιποφόρα. Τα μονότρεμα είναι η μόνη ομάδα που γεννά αυγά αντί να αναθρέφει απευθείας τα μικρά τους, αν και είναι θερμόαιμα, παρέχουν γάλα στα μικρά τους, έχουν ένα μόνο κόκκαλο στην κάτω γνάθο τους και καλύπτονται από ένα στρώμα γούνας. Τα μονότρεμα διατηρούν τη θερμοκρασία του σώματός τους περίπου στους 90°F (32°C), σε σύγκριση με περίπου 95°F (35°C) για τα μαρσιποφόρα και 100°F (38°C) για τα πλακουντιακά θηλαστικά.
Τα Μαρσιποφόρα (Metatheria) είναι μια ήπια επιτυχημένη ομάδα που περιλαμβάνει 334 είδη. Κάποτε είχαν μια σειρά που περιλάμβανε μεγάλο μέρος του πλανήτη, αλλά σήμερα είναι πραγματικά επιτυχημένα μόνο στην Αυστραλία, όπου είναι η κυρίαρχη μορφή. Η Αυστραλία και τα κοντινά νησιά περιλαμβάνουν πάνω από 200 είδη μαρσιποφόρων, που κυμαίνονται από τα γνωστά κοάλα και καγκουρό μέχρι τους πιο ασυνήθιστους μπαντίκουτ και τους διαβόλους της Τασμανίας. Περίπου 100 είδη απαντώνται στη Νότια Αμερική, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται κυρίως ποσσούμ, αλλά και μοναδικά δείγματα όπως το υποτιμητικό Monito del Monte. Υπάρχουν 13 είδη που μετακόμισαν στην Κεντρική Αμερική όταν χτύπησε στη Νότια Αμερική μέσω του ισθμού του Παναμά, και ένα μόνο είδος έφτασε στη Βόρεια Αμερική – το βιρτζίνια possum. Τα μαρσιποφόρα διαφέρουν από τις άλλες ομάδες ως προς τον τρόπο αναπαραγωγής τους, την παρουσία κλοάκας και τον μεταβολικό ρυθμό τους.
Τα πλακούντα θηλαστικά (Eutheria) είναι η πιο επιτυχημένη ομάδα στον πλανήτη σήμερα και καταλαμβάνουν μια σειρά από οικολογικές θέσεις που καταλαμβάνονται από τους δεινόσαυρους και τους πελυκόσαυρους πριν από αυτούς. Έχουν περισσότερα από 5,500 είδη. Υπάρχουν τέσσερις κύριες ομάδες: Rodentia (ποντίκια, αρουραίοι και άλλα μικρά ζώα με ταχέως αναπτυσσόμενα δόντια), Chiroptera (νυχτερίδες), Carnivora (σκύλοι, γάτες, αρκούδες και άλλα σαρκοφάγα) και Cetartiodactyla (πολλά φυτοφάγα είδη, όπως π.χ. ελάφια, πρόβατα, κατσίκες, βουβάλους και φάλαινες). Τα πλακούντα θηλαστικά βρίσκονται σε κάθε ήπειρο εκτός από την Ανταρκτική και πολλά έχουν στενές μυθολογικές και συμβολικές σχέσεις με τον ανθρώπινο πολιτισμό. Διακρίνονται από τον υψηλό μεταβολικό ρυθμό και τον αναπαραγωγικό τους τρόπο, όπου το έμβρυο ωριμάζει στη μήτρα πριν γεννηθεί. Τα ζώα αυτής της ομάδας είναι πιθανώς τα πιο έξυπνα που έχουν ζήσει ποτέ στον πλανήτη και πολύ πρόσφατα (πριν από 200,000 χρόνια), δημιούργησαν το είδος Homo sapiens ή τον άνθρωπο.