Το φάρμακο κλοναζεπάμη, ενώ αρχικά σχεδιάστηκε για την πρόληψη των επιληπτικών κρίσεων, αργότερα ανακαλύφθηκε ότι έχει θετική επίδραση σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν προβλήματα άγχους. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι ήταν επίσης δυνατή η χρήση κλοναζεπάμης για την κατάθλιψη. Ενώ το φάρμακο δεν μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα της κατάθλιψης από μόνο του, είναι πολύ αποτελεσματικό όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πιο παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά. Η χρήση της κλοναζεπάμης έχει αυξηθεί μετά την ανακάλυψη αυτή και, από το 2011, ήταν ένα από τα φάρμακα στο οπλοστάσιο ενός γιατρού για να βοηθήσει στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της κατάθλιψης.
Το φάρμακο λειτουργεί ενισχύοντας τα αποτελέσματα άλλων αντικαταθλιπτικών. Αυτή η συμπεριφορά αυξάνει την αποτελεσματικότητα ενός αντικαταθλιπτικού και μειώνει τον χρόνο που χρειάζεται για να δράσει το αντικαταθλιπτικό σε έναν νέο ασθενή. Παρά τον όγκο της έρευνας που έχει γίνει για την κλοναζεπάμη για την κατάθλιψη, πολύ λίγα είναι κατανοητά για το πώς το φάρμακο πραγματικά λειτουργεί και αλληλεπιδρά με τον εγκέφαλο.
Η κλοναζεπάμη λειτουργεί πιο αποτελεσματικά με μια κατηγορία αντικαταθλιπτικών γνωστών ως εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs). Είναι επίσης πιο αποτελεσματικό όταν χρησιμοποιείται από ασθενείς που παρουσιάζουν κατάθλιψη για μεγάλο χρονικό διάστημα σε αντίθεση με τη βραχυπρόθεσμη ή σποραδική κατάθλιψη. Το φάρμακο δεν έχει καλή απόδοση στη θεραπεία ασθενών που αντιμετωπίζουν κατάθλιψη ως αποτέλεσμα διπολικής διαταραχής.
Οι αρχικές επιδράσεις της κλοναζεπάμης συνεχίζουν να δρουν στα κέντρα του εγκεφάλου ακόμα κι αν λαμβάνεται για κατάθλιψη. Αυτό σημαίνει ότι κάποιος που παίρνει κλοναζεπάμη για κατάθλιψη θα μπορούσε να έχει μείωση του άγχους που βιώνει κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η κατάθλιψη και το άγχος συνδέονται συχνά, επομένως αυτό θα μπορούσε να είναι μια ευεργετική επίδραση. Σημαίνει επίσης ότι ο κίνδυνος ενός συγκεκριμένου τύπου επιληπτικών κρίσεων θα μειωθεί σε ορισμένους ασθενείς, αν και υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες η κλοναζεπάμη έχει όντως κάνει τις κρίσεις πιο σοβαρές.
Μια γνωστή παρενέργεια για την κλοναζεπάμη είναι η κατάθλιψη. Αυτή η παρενέργεια, ωστόσο, βιώνεται σε μεγάλο βαθμό από ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο για άλλο λόγο εκτός από την κατάθλιψη. Όταν συνταγογραφείται κλοναζεπάμη για την κατάθλιψη, το συνοδευτικό αντικαταθλιπτικό SSRI θα εξουδετερώσει την καταθλιπτική παρενέργεια του φαρμάκου.
Ένα πρόβλημα που αναφέρουν ορισμένοι ασθενείς όταν λαμβάνουν κλοναζεπάμη για κατάθλιψη είναι η ανάπτυξη αντίστασης στο φάρμακο. Αυτό οδήγησε σε αργά αυξανόμενες δόσεις που τελικά γίνονται αναποτελεσματικές. Επιπλέον, επειδή η κλοναζεπάμη είναι μια εξαιρετικά ελεγχόμενη ουσία, υπάρχει πιθανότητα κατάχρησης και εθισμού. Για αυτόν τον λόγο, ορισμένοι γιατροί μπορεί να είναι υπερβολικά προσεκτικοί σχετικά με την εύρεση και αλλαγή της σωστής δόσης.