Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, η καθιερωμένη θεραπεία της σύφιλης είναι το αντιβιοτικό πενικιλλίνη, συγκεκριμένα η βενζυλοπενικιλλίνη ή η πενικιλλίνη G όπως αποκαλείται συχνότερα. Η παρεντερική πενικιλίνη, που σημαίνει πενικιλλίνη που χορηγείται με ένεση ή ενδοφλέβια, χρησιμοποιείται συνήθως αντί της από του στόματος χορήγησης πενικιλίνης. Χρησιμοποιούνται διάφορες δόσεις πενικιλίνης G ανάλογα με το στάδιο της νόσου. Συχνά, απαιτείται μόνο μία δόση πενικιλίνης για τη θεραπεία των πρώιμων σταδίων της σύφιλης. Σε ασθενείς που είναι εξαιρετικά αλλεργικοί στην πενικιλίνη μπορεί να χορηγηθούν άλλα αντιβιοτικά, όπως η τετρακυκλίνη, αλλά υπάρχει κάποια ανησυχία για την αποτελεσματικότητά τους.
Η πενικιλίνη που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενειών προέρχεται από τους μύκητες Penicillium. Ενώ υπάρχουν πολλά είδη αυτού του μύκητα, το Penicillium chrysogenum είναι αυτό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων όπως η σύφιλη. Εκτός από τη θεραπεία της σύφιλης, η πενικιλίνη είναι η τυπική αντιβιοτική θεραπεία για άλλες σεξουαλικά μεταδιδόμενες ασθένειες όπως η γονόρροια και τα χλαμύδια.
Η σύφιλη εξελίσσεται σε τρία στάδια: πρωτοπαθής, δευτεροπαθής και τριτογενής σύφιλη. Κάθε στάδιο προσδιορίζεται από το χρονικό διάστημα μετά την αρχική συστολή της νόσου. Η πρωτοπαθής σύφιλη εμφανίζεται γενικά κατά τον πρώτο μήνα μετά την προσβολή της νόσου, η δευτερογενής εμφανίζεται για τους επόμενους δύο έως έξι μήνες, ενώ η τριτογενής σύφιλη εμφανίζεται μετά από έξι μήνες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για τη σύφιλη στα αρχικά στάδια είναι λιγότερο πιθανό να έχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις.
Άλλες κατηγορίες σύφιλης περιλαμβάνουν τη λανθάνουσα σύφιλη, η οποία δεν έχει εξωτερικές ενδείξεις της νόσου και τη νευροσύφιλη, η οποία περιλαμβάνει τη μόλυνση του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η νευροσύφιλη είναι ιδιαίτερα συχνή σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV. Είναι σημαντικό να προσδιορίζεται ένα στάδιο κατά τη συνταγογράφηση της σωστής δόσης πενικιλίνης για τη θεραπεία της σύφιλης.
Η καθιερωμένη θεραπεία για την πρωτοπαθή, δευτερογενή και πρώιμη λανθάνουσα σύφιλη είναι μια εφάπαξ δόση πενικιλίνης. Η θεραπεία της τριτογενούς και όψιμης λανθάνουσας σύφιλης συνήθως περιλαμβάνει εβδομαδιαίες δόσεις πενικιλίνης που χορηγούνται για τρεις εβδομάδες. Οι ασθενείς με νευροσύφιλη χρειάζονται πιο εντατική θεραπεία. Η πενικιλίνη χορηγείται συνήθως ενδοφλεβίως για έως και 14 ημέρες. Οι οροθετικοί ασθενείς που είναι επίσης θετικοί για σύφιλη έχουν υψηλότερο ποσοστό νευρολογικών επιπλοκών και θα πρέπει να ελέγχονται για αυτές πιο συχνά. Μετά την επιτυχή θεραπεία της σύφιλης, δεν υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης της νόσου.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η θεραπεία της σύφιλης, ειδικά στο δευτερογενές στάδιο και με ασθενείς με HIV, μπορεί να προκαλέσει παρενέργειες. Μερικοί ασθενείς υποφέρουν από αυτό που είναι γνωστό ως αντίδραση Jarisch-Herxheimer, η οποία μπορεί να συμβεί όταν απελευθερώνονται τοξίνες από τα βακτήρια καθώς πεθαίνουν. Ο πονοκέφαλος, ο πυρετός και ο μυϊκός πόνος είναι κοινά με αυτήν την αντίδραση, αλλά συνήθως υποχωρούν μετά από λίγες ώρες. Αυτή η αντίδραση μπορεί να αντιμετωπιστεί με παυσίπονα χωρίς ιατρική συνταγή.