Practicile de conducere nesigure și designul și condițiile proaste ale drumurilor sunt printre principalele cauze ale accidentelor și deceselor pe autostradă. Conducerea în stare de ebrietate și condusul în stare de ebrietate sunt ambele cauze majore de accidente și decese. Conducerea distrasă este o problemă din ce în ce mai gravă și provoacă un număr substanțial de accidente mortale. Defectele în proiectarea autostrăzilor pot face mai dificilă conducerea în siguranță, iar condițiile meteorologice nefavorabile pot face periculoase chiar și cele mai sigure vehicule și autostrăzi. Eșecul șoferilor de a utiliza elementele de siguranță din vehiculele lor este, de asemenea, o problemă importantă, deoarece accidentele în care se întâmplă acest lucru sunt mai susceptibile să fie fatale.
Șoferii în stare de ebrietate sau cu alte deficiențe provoacă multe decese pe autostradă în fiecare an. Consumul excesiv de alcool îi lasă pe șoferi în mare măsură în imposibilitatea de a conduce vehicule cu motor, dar chiar și o cantitate modestă de alcool va reduce capacitatea șoferului de a reacționa la schimbarea condițiilor de trafic. Multe alte substanțe chimice, unele legale și altele ilegale, afectează capacitatea șoferului de a conduce în siguranță un vehicul cu motor și sunt o cauză a deceselor pe autostradă. Epuizarea simplă are un efect similar asupra capacității șoferului de a se concentra și de a lua decizii.
Distragerile sunt o altă cauză comună a deceselor pe autostradă. Activitățile care variază de la mâncare până la operarea sistemului de sunet al unui vehicul pot distrage atenția șoferului de la drum și pot crește șansele ca un accident mortal să aibă loc. Utilizarea unui telefon mobil, în special pentru trimiterea de mesaje text, are un impact grav asupra capacității șoferului de a evita accidentele. Șoferii furioși sunt, de asemenea, o problemă, deoarece au tendința de a lua decizii de conducere nesigure.
Multe accidente de circulație sunt cauzate de proiectarea drumului periculoasă. În unele situații, drumurile pur și simplu nu pot fi construite într-un mod care să garanteze siguranța șoferului. Intersecțiile oarbe, colțurile strânse și umerii îngusti sau lipsă sunt pericole care fac conducerea mai periculoasă. Inginerii civili încearcă să minimizeze astfel de riscuri, dar în multe cazuri, drumurile trebuie construite prin caracteristici geografice care fac imposibilă siguranța perfectă.
Accidentele și decesele pe autostradă sunt adesea legate de condițiile meteorologice nefavorabile. Ploaia, zăpada și gheața fac conducerea mai dificilă, atât prin reducerea vizibilității, cât și prin faptul că vehiculele sunt mai puțin receptive. Conducerea precaută în apărare poate minimiza aceste pericole, dar nu le poate elimina în totalitate.
O mașină modernă tipică este echipată cu multe dispozitive de siguranță, iar utilizarea corectă a acestor dispozitive poate preveni decesele pe autostradă. Centurile de siguranță ar trebui să fie întotdeauna purtate de adulți, iar sistemele airbag-urilor trebuie verificate și întreținute conform specificațiilor producătorului. Copiii ar trebui să fie așezați în scaune de siguranță adecvate. Conducătorii auto care ignoră aceste caracteristici și sisteme de siguranță nu sunt mai susceptibili de a fi implicați în accidente, dar sunt mult mai probabil să moară în urma unui accident.