Η ισπανική γρίπη ήταν μια τρομερή παγκόσμια επιδημία που σκότωσε μεταξύ 50-100 εκατομμυρίων ανθρώπων σε μια περίοδο 18 μηνών το 1918 και το 1919. Αυτό την κατατάσσει στο 5 στον Δείκτη Σοβαρότητας Πανδημίας, που σημαίνει ότι περισσότερο από το 2% των ανθρώπων που μολύνθηκαν πέθαναν. Η ισπανική γρίπη είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο του 2.5-5% του παγκόσμιου πληθυσμού τη στιγμή που χτύπησε, σκοτώνοντας περισσότερους από τον Α’ Παγκόσμιο Πόλεμο, που σημειώθηκε αμέσως μετά. Η ισπανική γρίπη ήταν στην ίδια κατηγορία σοβαρότητας με τη βουβωνική πανώλη, η οποία, όταν ξέσπασε ως ο Μαύρος Θάνατος, σκότωσε περίπου 75 εκατομμύρια ανθρώπους, 25-50 εκατομμύρια από αυτούς στην Ευρώπη.
Η ισπανική γρίπη προκλήθηκε από ένα ασυνήθιστα σοβαρό και θανατηφόρο στέλεχος του ιού της γρίπης Α του υποτύπου H1N1. Σε αντίθεση με τα περισσότερα κρούσματα γρίπης στην ιστορία, η ισπανική γρίπη έπληξε τους ανθρώπους στην ακμή της ζωής τους, αντί να ξετρυπώσει τους ηλικιωμένους και τους νέους. Τα άτομα με ασθενέστερο ανοσοποιητικό σύστημα, όπως τα παιδιά και οι μεσήλικες, είχαν χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας, ενώ οι νέοι ενήλικες είχαν τα υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας.
Το πρότυπο κατανομής των θανάτων οδήγησε τους επιστήμονες να υποστηρίξουν ότι η ισπανική γρίπη σκότωσε εξαιτίας μιας υπερβολικής ανοσολογικής απόκρισης, που ονομάζεται καταιγίδα κυτοκινών. Σε μια καταιγίδα κυτοκινών, η ανοσολογική απόκριση είναι τόσο συντριπτική που η υπερβολική αφθονία των ανοσοκυττάρων, όπως τα μακροφάγα, μπορεί να φράξει τους τοπικούς ιστούς, προκαλώντας συσσώρευση υγρών και τελικά θανατηφόρα βλάβη. Οι καταιγίδες κυτοκινών είναι συνήθως σπάνιες και πιστεύεται ότι προκαλούνται ως αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε έναν νέο και εξαιρετικά παθογόνο εισβολέα.
Σε σύγκριση με μια πιο χαρακτηριστική περίπτωση γρίπης, η οποία σκοτώνει το 0.1% των μολυσμένων, η ισπανική γρίπη σκότωσε μεταξύ 2-20% των πασχόντων. Η κύρια αιτία θανάτου ήταν από δευτερογενή λοίμωξη των πνευμόνων, βακτηριακή πνευμονία. Η δευτερεύουσα αιτία θανάτου ήταν από τον ίδιο τον ιό, ο οποίος προκάλεσε μαζικές αιμορραγίες και οίδημα στους πνεύμονες.
Γενετικό υλικό από τον ιό της ισπανικής γρίπης ανακτήθηκε από το πτώμα ενός θύματος γρίπης στο μόνιμο πάγο της Αλάσκας, μιας γυναίκας που είχε καταρρεύσει στην έρημο αφού χτυπήθηκε από την ασθένεια. Αυτό το γενετικό υλικό έχει χρησιμοποιηθεί για την αναδημιουργία του ιού από την αρχή και την αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματός του, το οποίο έχει δημοσιευτεί στο Διαδίκτυο. Ορισμένοι τεχνολόγοι, όπως ο εφευρέτης Ray Kurzweil και ο συνιδρυτής της Sun Microsystems, Bill Joy, έχουν εκφράσει απογοήτευση για αυτή την εξέλιξη.