Κλινικές δοκιμές δεν έχουν βρει σχέση μεταξύ της σιμβαστατίνης και της αύξησης βάρους. Μερικοί άνθρωποι, ωστόσο, αναφέρουν αύξηση βάρους αμέσως μετά τη λήψη του φαρμάκου. Αν και αυτό μπορεί να υποδηλώνει δοκιμαστικά μια σύνδεση μεταξύ του φαρμάκου και της αύξησης βάρους, γενικά θεωρείται ότι σχετίζεται με άλλους παράγοντες εκτός από το ίδιο το φάρμακο. Οι κλινικές δοκιμές έχουν σχεδιαστεί για να μειώνουν τις μεταβλητές που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα αποτελέσματα και έχουν διαπιστωθεί με συνέπεια ότι η σιμβαστατίνη και η αύξηση βάρους δεν σχετίζονται. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένας υπολειτουργικός θυρεοειδής αδένας μπορεί να προκαλέσει αύξηση βάρους και υψηλή χοληστερόλη, για την οποία συχνά συνταγογραφείται σιμβαστατίνη.
Τα υψηλά επίπεδα χοληστερόλης μπορεί να οδηγήσουν σε πολλές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων και της αθηροσκλήρωσης, η οποία χαρακτηρίζεται από στενότερες και σκληρότερες αρτηρίες. Υπάρχουν δύο τύποι χοληστερόλης και αυτοί μπορούν απλώς να θεωρηθούν ως «καλή» και «κακή» χοληστερόλη. Η «καλή» χοληστερόλη ή λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), αφαιρεί τη χοληστερόλη από το αίμα και τη μεταφέρει πίσω στο ήπαρ, το οποίο προστατεύει από τα πιθανά αρνητικά αποτελέσματα της υψηλής χοληστερόλης. Η «κακή» χοληστερόλη ή λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL), είναι υπεύθυνη για όλες τις αρνητικές επιπτώσεις της χοληστερόλης επειδή φράζει τις αρτηρίες.
Η σιμβαστατίνη αναστέλλει τη δράση του ενζύμου HMG-CoA αναγωγάσης, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία της LDL χοληστερόλης. Τα επίπεδα χοληστερόλης στο συκώτι μειώνονται, γεγονός που ωθεί το συκώτι να απομακρύνει ακόμη περισσότερο από το αίμα, μειώνοντας έτσι τον κίνδυνο καταστάσεων όπως οι καρδιακές παθήσεις. Εκτός από αυτό, η σιμβαστατίνη μειώνει επίσης την ποσότητα των τριγλυκεριδίων στο αίμα, τα οποία είναι άλλα επιβλαβή λίπη στο σώμα. Όλα αυτά τα γεγονότα συνδυάζονται για να καταδείξουν ότι η σχέση μεταξύ σιμβαστατίνης και αύξησης βάρους είναι απίθανη. Η κακή διατροφή είναι μια κοινή αιτία υψηλής χοληστερόλης, για την οποία συνταγογραφείται η σιμβαστατίνη, επομένως εάν η δίαιτα του ασθενούς δεν αλλάξει, θα συνεχίσει να κερδίζει βάρος κατά τη λήψη του φαρμάκου.
Ένας υπολειτουργικός θυρεοειδής αδένας προκαλεί αύξηση βάρους σε πολλούς ασθενείς και ως αποτέλεσμα αυτού, τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης συχνά αυξάνονται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στο να συνταγογραφήσει ο γιατρός σιμβαστατίνη σε ασθενείς που πάσχουν από υπολειτουργία του θυρεοειδούς. Εάν η διατροφή του ασθενούς δεν αλλάξει όταν αρχίσει να παίρνει το φάρμακο, η αύξηση βάρους που σχετίζεται με τον υπολειτουργικό θυρεοειδή είναι πιθανό να συνεχιστεί. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ορισμένους λανθασμένους δεσμούς μεταξύ της σιμβαστατίνης και της αύξησης βάρους. Άλλες «στατίνες» έχει βρεθεί ότι προκαλούν αύξηση βάρους σε ορισμένες περιπτώσεις, αλλά η ιατρική επιστήμη δεν θεωρεί ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της σιμβαστατίνης και της αύξησης βάρους.