Η περισσότερη μελατονίνη που χρησιμοποιήθηκε το 2011 παρασκευάζεται συνθετικά, αν και υπάρχει μια σειρά από φυσικές πηγές μελατονίνης. Αυτή η ορμόνη παράγεται σε ένα μέρος του εγκεφάλου που είναι γνωστό ως επίφυση. Βρίσκεται επίσης σε άλλα ημερόβια ζώα, ρυθμίζοντας τον κύκλο του ύπνου έτσι ώστε αυτά τα ζώα να κοιμούνται τη νύχτα και να είναι ξύπνια κατά τη διάρκεια της ημέρας. Η μελατονίνη μπορεί να εξαχθεί από τον εγκέφαλο αυτών των ζώων και να χρησιμοποιηθεί σε συμπληρώματα μελατονίνης. Τα φυτικά εναλλακτικά προϊόντα διατίθενται στο εμπόριο ως φυσικά, αν και αυτά τα συμπληρώματα δεν περιέχουν μελατονίνη.
Η μελατονίνη δημιουργείται στον εγκέφαλο ως απάντηση στον φυσικό κύκλο της ημέρας και της νύχτας. Στους περισσότερους ανθρώπους, αρκετή από αυτή την ορμόνη δημιουργείται φυσικά για να ξεκινήσει με επιτυχία ο κύκλος του ύπνου, αν και τα επίπεδα μελατονίνης μπορεί να πέσουν το χειμώνα και καθώς το άτομο γερνάει.
Τα ζώα που είναι ξύπνια τη μέρα και κοιμούνται τη νύχτα παράγουν επίσης μελατονίνη για να ρυθμίσουν αυτόν τον κύκλο. Η μόνη φυσική πηγή μελατονίνης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε φαρμακευτική αγωγή προέρχεται από τους αδένες της επίφυσης αυτών των ζώων. Θαμμένοι βαθιά μέσα στον εγκέφαλο των αγελάδων, των προβάτων και άλλων ημερόβιων ζώων, μπορούν να συλλεχθούν επίφυση και να εξαχθεί η μελατονίνη. Αν και το υπόλοιπο του ζώου δεν σπαταλάται, η συγκομιδή αυτού του αδένα δεν είναι μια οικονομικά αποδοτική διαδικασία. Επιπλέον, οι ιοί που βρίσκονται στον εγκέφαλο των ζώων μπορούν να προκαλέσουν ασθένειες στον άνθρωπο, επομένως η φυσική μελατονίνη που συλλέγεται από ζωικές πηγές δεν χρησιμοποιείται πλέον γενικά.
Σήμερα, η φυσική μελατονίνη δεν είναι διαθέσιμη στο μεγαλύτερο μέρος του κόσμου. Οι εταιρείες που συσκευάζουν αυτό το φάρμακο ως φυσικό συνήθως χρησιμοποιούν συνθετική μελατονίνη που δεν περιλαμβάνει συντηρητικά, βαφές ή πρόσθετα. Αυτός ο τύπος μελατονίνης παρασκευάζεται σε εργαστήριο και δεν προέρχεται από φυσικές πηγές.
Εκτός από την πραγματική μελατονίνη, υπάρχει μια σειρά από φυτικές εναλλακτικές λύσεις που μερικές φορές χαρακτηρίζονται ως φυσική μελατονίνη. Εκχυλίσματα από φυτά της οικογένειας των χόρτων χρησιμοποιούνται σε ορισμένα φάρμακα αντί της ζωικής μελατονίνης. Αυτά τα εκχυλίσματα συχνά χαρακτηρίζονται ως “Gramineae”, που είναι η φυτική οικογένεια στην οποία βρίσκονται αυτά τα χόρτα.
Η συνθετική και φυσική μελατονίνη χρησιμοποιείται συχνά από άτομα που έχουν δυσκολία στον ύπνο. Μπορεί να βοηθήσει τους ανθρώπους να ξεπεράσουν το jet lag πιο γρήγορα καθώς και εκείνους που έχουν μακροχρόνια προβλήματα ύπνου. Καθώς η παραγωγή μελατονίνης μειώνεται στην επίφυση με την ηλικία, ένα άτομο μπορεί να συμπληρώσει τη φυσική του παροχή αυτής της ορμόνης με ένα χάπι μελατονίνης.