Όπως συμβαίνει με μεγάλο μέρος του αμερικανικού νοτιοδυτικού τμήματος, η περιοχή γύρω από το σημερινό Λος Άντζελες ανήκε κάποτε στην Ισπανία. Εγκαταστάθηκε επίσημα το 1781, το αρχικό όνομα αυτού που σήμερα είναι Λος Άντζελες ήταν El Pueblo de la Reina de Los Angeles, ή «Η πόλη της Βασίλισσας των Αγγέλων» στα ισπανικά. Το pueblo έγινε τελικά ένα ciudad, ή πόλη, που έκανε το Λος Άντζελες την Πόλη των Αγγέλων. Το όνομα είναι μαζί του από τότε.
Αρχικά έδρα των ιθαγενών Αμερικανών φυλών, οι πρώτοι Ευρωπαίοι πέρασαν από το Λος Άντζελες κατά τη διάρκεια του 16ου αιώνα, όταν μια αποστολή που εστάλη από τον αντιβασιλέα της Νέας Ισπανίας αρχικά διακύβευσε την περιοχή στη σημερινή νότια Καλιφόρνια για την ισπανική αυτοκρατορία. Ωστόσο, μόλις 200 χρόνια αργότερα η πόλη εγκαταστάθηκε στην πραγματικότητα, όταν ο νέος κυβερνήτης της Καλιφόρνια, Felipe de Neve, έστειλε μια ομάδα γνωστή ως Los Pobladores, οι άποικοι, για να αναζητήσουν περιοχές που θα μπορούσαν να είναι κατάλληλες για εγκατάσταση. Οι Los Pobladores ήταν μια ομάδα 12 οικογενειών από τις μεξικανικές πολιτείες Sonora και Sinoloa. Μετά από σύστασή τους, ο κυβερνήτης διέταξε να εγκατασταθεί η περιοχή που είναι τώρα γνωστή ως Λος Άντζελες σε ένα pueblo, ή πόλη.
Το pueblo ονομάστηκε El Pueblo de la Reina de Los Angeles λόγω της γειτνίασής του με τον ομώνυμο ποταμό – El Rio de Nuestro Senora La Reina de Los Angeles, ή Ο ποταμός της Παναγίας της Βασίλισσας των Αγγέλων. Υπάρχει κάποια διαμάχη ως προς το αν το αρχικό όνομα τόσο του ποταμού όσο και της πόλης περιελάμβανε επίσης το de Porciuncula, μετά από μια μικρή ιταλική εκκλησία. Η κοινή πεποίθηση φαίνεται να είναι ότι οι λέξεις ήταν αρχικά μέρος του ονόματος. Ωστόσο, οι μελετητές φαίνεται να διαφωνούν.
Ανεξάρτητα από το αν το όνομα περιλάμβανε αρχικά αυτό το στοιχείο, φαίνεται ότι τόσο η πόλη όσο και ο ποταμός των αγγέλων ονομάστηκαν προς τιμή του ιερού, που βρέθηκε στην πεδιάδα κάτω από την Ασίζη στην Ιταλία στην Παναγία, Santa Maria degli Angeli — αλλιώς γνωστή ως «Η Παναγία των Αγγέλων». Δεν ήταν ασυνήθιστο, εκείνη την εποχή, να ονομάζονται νέοι οικισμοί, ή κατακτήσεις, από εξέχουσες θρησκευτικές ή πολιτικές προσωπικότητες. Τελικά, η περιοχή μεγάλωσε και έγινε η πόλη του Λος Άντζελες το 1850. Από εκείνο το σημείο και μετά, η πόλη αναφέρεται συχνά ως «Πόλη των Αγγέλων».