Przyczyny zespołu niedorozwoju lewego serca (HLHS) pozostają niewyjaśnione. Nie ma ani jednej dysfunkcji genu, która może na to wskazywać, ani zachowania matki, które zawsze będzie to przewidywać. Ogólnie rzecz biorąc, lekarze uważają, że HLHS jest spowodowane wieloma czynnikami. Mogą to być dziedziczenie, płeć, obecność innych zespołów, a czasami zachowanie matki.
Uważa się, że podczas rozwoju płodu bezpośrednią przyczyną HLHS są wady strukturalne i niedorozwój lewej strony serca, w tym komory, przedsionków oraz zastawki aortalnej i mitralnej. Niektórzy lekarze uważają, że proces ten może rozpocząć się już w ósmym tygodniu życia płodowego. Jedna z teorii głosi, że zastawka mitralna i aorta rozwijają się nieprawidłowo i blokują przepływ krwi do lewego przedsionka i komory. Bez krwi bogatej w składniki odżywcze struktury te nie mogą się rozwijać.
Przyczyna początkowych nieprawidłowości nie jest wyjaśniona, co oznacza, że podstawowa przyczyna tego stanu jest nadal tajemnicza. W ostatnich latach niektóre badania sugerowały związek między mniejszymi wadami serca po stronie lewej, zwłaszcza aorty, a większym ryzykiem HLHS. Choroba może być bardziej prawdopodobna u dzieci, których rodzice, ciocie, wujkowie lub dziadkowie mają wady lewostronne. Naukowcy wiedzą również, że rodzice z jednym dzieckiem z HLHS są bardziej narażeni na posiadanie innego dziecka z tą chorobą.
Dodatkowym czynnikiem, który wydaje się być częściową przyczyną zespołu niedorozwoju lewego serca, jest płeć. Chłopcy mają tę chorobę częściej niż dziewczęta i mogą stanowić około 75% wszystkich przypadków HLHS. Sugeruje to, że sama płeć może zwiększać ryzyko.
Z HLHS wiąże się kilka chorób genetycznych. Należą do nich zespoły Holta-Orama, Turnera i Noonana. Takie stany nie występują jednak konsekwentnie w przypadku niedomiaru lewej strony serca i mogą powodować inne wady serca.
Chociaż żadne zachowanie matki nie zostało zidentyfikowane jako przyczyna zespołu niedorozwoju lewego serca, istnieją pewne rzeczy, które mogą zwiększać ryzyko wszystkich wad serca. Wykazano, że stosowanie niektórych nielegalnych lub przepisanych leków zwiększa ryzyko nieprawidłowego rozwoju serca płodu. Brak przyjmowania kwasu foliowego przed poczęciem i we wczesnej ciąży jest teraz również niezawodnie powiązany z większym prawdopodobieństwem wad serca.
Pomimo tych znanych potencjalnych przyczyn, nie jest niczym niezwykłym, że dziecko rodzi się z HLHS bez żadnych czynników ryzyka dla tego stanu. Gdy tak się dzieje, podkreśla to przekonanie, że przyczyna zespołu niedorozwoju lewego serca jest wieloczynnikowa. Innymi słowy, wynika z wielu przyczyn.
Naukowcy nie odkryli jeszcze dokładnej kombinacji czynników odpowiedzialnych za HLHS i możliwe, że nie istnieje. Stan ten jest zawsze śmiertelny bez interwencji chirurgicznej, która jest zwykle podejmowana w pierwszych kilku dniach życia. HLHS nie jest obecnie uleczalne, ale seria etapowych operacji lub przeszczep serca może przedłużyć życie o lata.