Tolerancja na opioidy to proces neuroadaptacji, w wyniku którego leki opioidowe stają się mniej skuteczne jako leki przeciwbólowe w ustalonej dawce. Zjawisko odczulania występuje w różnym czasie u różnych pacjentów i jest również bardziej nasilone, wpływając na nastrój i koncentrację u pacjentów podatnych lub cierpiących na współistniejącą chorobę psychiczną z bólem. Stopnie tolerancji na opioidy są często obserwowane u pacjentów, którzy przyjmują leki opioidowe dłużej niż kilka tygodni. Najgorsze odczulanie i tolerancję obserwuje się u pacjentów, którzy przyjmowali duże dawki opioidów przez dłuższy czas, nierzadko wiele lat. W takich przypadkach neuroadaptacja, głównie obniżenie poziomu receptorów opioidowych, jest zwykle najcięższa i często wymaga dłuższego okresu zmniejszania dawki leków, aby uniknąć bolesnych objawów odstawienia opioidów.
Pacjenci mogą wykazywać nieoczekiwaną niewrażliwość na lek opioidowy po jego początkowej dawce, zwaną wrodzoną tolerancją na opioidy. Wrodzona tolerancja jest zwykle powiązana genetycznie, a stosowanie innego leku, który działa w nieco inny sposób, zwykle okazuje się skuteczne w leczeniu bólu. Tolerancja farmakodynamiczna, obserwowana przy neuroadaptacji, jest odpowiedzialna za większość przypadków tolerancji na opioidy i związane z tym powikłania bólu przebijającego, wzrost częstości występowania działań niepożądanych oraz potrzebę zwiększenia dawki opiatów do niebezpiecznego progu. Neuroadaptację w tolerancji farmakodynamicznej obserwuje się, gdy peptydy, receptory opioidowe i mechanizmy sygnalizacyjne zmieniają się w odpowiedzi na przewlekłą ekspozycję na leki opiatowe. Najczęstszą adaptacją jest regulacja w dół receptorów specyficznych dla opiatów, powodująca obniżoną gęstość aktywnych miejsc dostępnych do przyłączania i metabolizowania leków opioidowych.
Uzależnienie od opioidów lub niemożność zmniejszenia dawki bez bolesnych objawów jest ściśle związane z tolerancją na opioidy. Po nagłym odstawieniu opiatów często występują ostre objawy odstawienia, takie jak ciężka dysforia i wymioty. Wykazano, że stopień, w jakim pacjent odczuwa objawy odstawienia, koreluje z ilością i rodzajem przyjmowanego leku opioidowego. Na przykład metadon, lek opiatowy stosowany do łagodzenia objawów odstawienia, jest skuteczniejszy niż inne leki o tej zdolności, ponieważ ma znacznie długi okres półtrwania. Leki o krótszym okresie półtrwania, takie jak na przykład hydrokodon, mogą szybciej prowadzić do uzależnienia od opioidów, a objawy odstawienia rozwijają się w krótszym czasie.
Mechanizm tolerancji na opioidy nie jest do końca poznany, co częściowo wynika z wielu podtypów receptorów opioidowych. Najczęściej dotknięte receptory obejmują mu, delta i kappa, które można dalej podzielić na wiele podtypów, co zwiększa nieodłączną złożoność otaczającą kwestie tolerancji i uzależnienia od opioidów. Każdy lek opioidowy działa poprzez łączenie się z unikalną kombinacją receptorów, co prowadzi niektórych klinicystów do leczenia problemów z tolerancją poprzez częstą zmianę leków.