Ogólnie rzecz biorąc, najrzadszą powszechną grupą krwi jest AB-ujemna, a następnie B-ujemna. Poza powszechnym systemem grupowania istnieje wiele innych grup krwi, które są rzadkie lub specyficzne tylko dla wąskich grup demograficznych. Istnieje również kilka chorób z rzadkimi lub zmutowanymi antygenami, które są powierzchniowymi cząsteczkami sygnalizacyjnymi na komórkach krwi, które dają osobnikom niewiarygodnie wyjątkowe typy krwi.
Najszerzej stosowanym systemem kategoryzacji krwi jest system grupowania ABO, który klasyfikuje krew według obecności antygenów powierzchniowych A i B. Osoby mają dwa allele lub jednostki sekwencji genów, z których każda zazwyczaj koduje antygen A, B antygen lub żaden, co jest określane jako O. Ci, którzy mają jedną kopię A lub B i jedną kopię O, nadal mają grupę krwi A lub B, podczas gdy tylko ci, którzy mają dwie kopie O, są mieć grupę krwi O. Pomimo tego, grupa krwi O jest najczęstsza, podczas gdy AB jest najrzadszą grupą krwi.
Dodatkowo system grupowania Rhesus (Rh) klasyfikuje krew na podstawie tego, czy komórki krwi posiadają czynnik Rh, inny antygen powszechnie występujący na powierzchni komórek. Na przykład w Stanach Zjednoczonych tylko około 18% białych Amerykanów, 7.3% Afroamerykanów i Latynosów oraz 2% Amerykanów pochodzenia azjatyckiego ma Rh ujemny. Pozostały procent populacji Stanów Zjednoczonych jest Rh dodatni i zawiera antygen. W połączeniu z systemem ABO, AB-ujemne i B-ujemne są najrzadszymi grupami krwi.
Poza tymi prostymi systemami grupowania, które dotyczą dużego odsetka populacji, istnieje ponad 600 innych wyspecjalizowanych antygenów powierzchniowych. Osoby w niektórych grupach etnicznych będą wykazywać więcej podobieństw w odniesieniu do tych antygenów, a niektóre konkretne grupy doświadczają rzadszej grupy krwi. Dlatego oddawanie krwi i transfuzje od pacjentów o podobnym pochodzeniu etnicznym mogą zmniejszyć prawdopodobieństwo powikłań lub odrzucenia.
Istnieje również kilka chorób, które mogą powodować niektóre z najrzadszych ekspresji grup krwi, w tym zespół McLeoda, zaburzenie genetyczne lub brak antygenu Duffy, który występuje częściej w populacjach, w których występuje wyższy wskaźnik malarii. Możliwe jest również, że grupa krwi danej osoby zmieni się w ciągu jej życia. Transfuzje i przeszczepy krwi, zwłaszcza przeszczepy szpiku kostnego, mogą stopniowo zmieniać grupę krwi osoby na grupę krwi dawcy. Przeszczepy szpiku kostnego zawierają prekursory, które ostatecznie utworzą nowe komórki krwi, zwiększając z czasem stężenie grupy krwi dawcy.