Przez kilka dziesięcioleci hormonalna terapia zastępcza (HTZ) była uważana za złoty standard leczenia kobiet w okresie menopauzy w celu zmniejszenia objawów, takich jak uderzenia gorąca, zaburzenia nastroju, suchość pochwy i inne. Kombinacja estrogenu i progestyny była często stosowana i uważana za bezpieczną dla kobiet. Od 2002 roku bezpieczeństwo tego leczenia było wielokrotnie kwestionowane, ponieważ statystycznie istotne badania wykazały, że HTZ ma wiele czynników ryzyka. Wśród nich hormonalna terapia zastępcza i ryzyko zachorowania na raka piersi często idą w parze, a wielu lekarzy postrzega obecnie HTZ jako leczenie ostatniej szansy, a nie pierwszego wyboru.
Kolejne badania potwierdziły, że hormonalna terapia zastępcza i rak piersi są powiązane. W szczególności istnieją dowody na to, że HTZ może nasilać guzy, ale czynić je mniej widocznymi w wynikach mammografii. Oznacza to, że u kobiet częściej zostanie zdiagnozowany rak piersi w późniejszych stadiach choroby, kiedy prawdopodobieństwo całkowitej remisji lub wyleczenia nie jest tak wysokie. Uważa się również, że estrogeny w HTZ bezpośrednio przyczyniają się do wzrostu raka w około 66% guzów, ponieważ te nowotwory zawierają receptory estrogenowe. Podanie estrogenu odżywia guz i może zwiększyć jego rozmiar i siłę.
Dodatkowe badania przeprowadzone w 2010 roku sugerują, że związek między hormonalną terapią zastępczą a rakiem piersi wzmacnia się wraz z długością stosowania. Długotrwale stosujące HTZ, które definiuje się jako stosujące HTZ przez pięć lat lub dłużej, są bardziej narażone na raka piersi i bardziej agresywne typy schorzeń, które zwiększają śmiertelność. Sugerowałoby to, że jeśli HTZ ma być w ogóle stosowana, planowany czas stosowania powinien być bardzo krótki. W przeszłości wiele kobiet stosowało te terapie przez dziesięć lat lub dłużej, znacznie zwiększając ryzyko wczesnej śmierci z powodu raka piersi lub innych nowotworów.
Dowody zebrane w wielu badaniach wskazują na wyraźne korelacje między hormonalną terapią zastępczą a rakiem piersi, ale HTZ jest nadal dostępna w większości obszarów. Na przykład w USA terapia hormonalna może być stosowana po całkowitej histerektomii lub może być zalecana, jeśli osteoporoza jest ciężka. Jego ciągła dostępność sprawia, że jest on otwarty na pozarejestracyjne, bardziej tradycyjne zastosowanie w przypadku objawów menopauzy, a lekarze mogą nadal przepisywać go lub zalecać pacjentom. Być może jego stosowanie jest uzasadnione, ale przed jego użyciem pacjenci muszą w pełni rozważyć możliwość wystąpienia zagrażających życiu skutków ubocznych.
Pojawia się również pytanie o bezpieczeństwo hormonalnej antykoncepcji, która wykorzystuje te same hormony. Jak dotąd zauważalny jest niewielki wzrost ryzyka raka piersi, który utrzymuje się przez około 10 lat po ostatnim użyciu, ale następnie ma tendencję do normalizacji u kobiet, które nie stosowały antykoncepcji hormonalnej. Nadal nie wiadomo, czy hormonalna kontrola urodzeń, a następnie HTZ mogą mieć skumulowany efekt, który zwiększa ryzyko raka piersi. Możliwe, że zwiększanie poziomu normalnych hormonów w latach, w których kobiety je produkują, jest mniej niebezpieczne niż dodawanie ich po spadku produkcji tych hormonów.