Istnieje wiele podejrzewanych przyczyn raka żołądka. Podobnie jak w przypadku wielu rodzajów raka, istnieją zarówno czynniki wewnętrzne, takie jak predyspozycje genetyczne, jak i czynniki zewnętrzne, takie jak narażenie na toksyny środowiskowe. Jednak podobnie jak rak szyjki macicy, określony patogen – w tym przypadku pewne toksyny – został również zidentyfikowany jako jedna z najczęstszych przyczyn raka żołądka.
Wśród czynników wewnętrznych, które mogą prowadzić do raka żołądka, znajdują się rzadkie choroby genetyczne, takie jak metaplazja jelitowa, w której rozwija się regeneracyjna wyściółka żołądka lub zmienia się w niewłaściwy rodzaj tkanki jelitowej. Autoimmunologiczne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka jest podobnie rzadkim stanem, w którym układ odpornościowy organizmu błędnie uważa, że wyściółka żołądka jest obcą tkanką i próbuje ją zniszczyć. Proste zapalenie żołądka, zapalenie i podrażnienie błony śluzowej żołądka, jest również czynnikiem ryzyka, jeśli stan jest przewlekły.
Wśród przyczyn raka żołądka są inne czynniki wewnętrzne. Jego częstość występowania jest trzykrotnie bardziej prawdopodobna u mężczyzn. Uważa się, że żeński hormon estrogen zapewnia pewną ochronę przed rakiem żołądka. Niektóre grupy etniczne, takie jak Japończycy, mają wyższą zapadalność na tę formę raka na mieszkańca, ale nie wiadomo, czy przyczyną jest genetyka, czy styl życia.
Jest oczywiste, że najbardziej prawdopodobnymi przyczynami raka żołądka, zwanego również rakiem żołądka, są toksyny przyjmowane doustnie. Dwie bardzo powszechne toksyny, szczególnie w połączeniu, są udowodnionymi czynnikami ryzyka: nadmierne spożycie tytoniu i alkoholu. Szacuje się, że nałogowi palacze dwukrotnie częściej niż osoby niepalące zapadają na raka żołądka, zwykle w pobliżu jego połączenia z rurą przełyku. Alkohol usuwa ochronny śluz pokrywający żołądek, czyniąc jego tkankę wyściółkową podatną na działanie czynników rakotwórczych.
Nadal dyskutuje się, czy inne doustne spożycie lub ogólnie dieta są czynnikami ryzyka raka żołądka. Niektóre organizacje zdrowotne wydały ostrzeżenia przed wędzoną, soloną i marynowaną żywnością. Wiele z tych samych organizacji sugeruje, że przeciwutleniacze, takie jak witaminy A i C w świeżych owocach i warzywach, zapobiegają rakowi żołądka.
Infekcja bakteryjna jest jedną z głównych, zidentyfikowanych przyczyn raka żołądka. Sprawcą jest Helicobater pylori. Szacuje się, że 50% światowej populacji nosi tę bakterię w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Do 80% tych osób odczuwa niewielki lub żaden negatywny wpływ obecności błędu; inni mogą doświadczać łagodnych lub ciężkich reakcji, w tym zapalenia żołądka. Około 2% zarażonych osób zachoruje na raka żołądka.
Szacuje się, że około dziesięć procent nowotworów żołądka ma przyczynę genetyczną. Z kolei w 65-80% przypadków w grę wchodzi bakteria Helicobacter pylori. Jedną z palących trudności związanych z tym śmiertelnym rakiem jest to, że często przebiega bezobjawowo, a do czasu zauważenia jakichkolwiek fizycznych objawów może już przejść do późnego stadium. Ponadto rak żołądka łatwo rozprzestrzenia się na inne narządy, takie jak płuca, wątroba i węzły chłonne.