W ramach systemów grupy ABO/Rhesus, które są używane do klasyfikacji większości grup krwi, istnieje kilka rzadkich grup krwi. Najrzadszym jest AB-, a mniej niż jeden procent światowej populacji ma tę grupę krwi. B- i O- są również bardzo rzadkie, a każdy z nich stanowi mniej niż 5% światowej populacji. Istnieje jednak ponad 30 uznanych systemów grupowania krwi poza tymi dwoma podstawowymi, tworząc mnóstwo rzadkich grup krwi, z których niektóre pojawiają się tylko u garstki osób.
Grupa krwi jest określana przez obecność pewnych antygenów we krwi. Antygeny A i B są bardzo powszechne, co ułatwia klasyfikację osób według posiadanego antygenu, podczas gdy osoby z krwią typu O nie mają żadnego antygenu. Symbol ujemny lub dodatni po grupie krwi wskazuje na obecność lub brak czynnika Rh. Jednak inne antygeny poza A i B mogą być obecne i te antygeny mogą reagować z krwią niektórych dawców. Ktoś z rzadką grupą krwi może na przykład wyglądać na A+, ale może mu brakować innego antygenu, co może powodować złą reakcję z krwią dawcy A+, która zawierała ten antygen.
Ludzie z Bombajskiej Grupy Krwi nie mają antygenów A i B, które normalnie umieszczałyby ich w grupie O, z wyjątkiem braku antygenu H, substancji obecnej u osób z grupą krwi O. Oznacza to, że jeśli otrzymają krew od dawcy O, mogą zachorować. Ta grupa krwi jest również określana jako „grupa krwi hh” i jest nazwana od regionu Indii, w którym została odkryta.
Niektóre z innych antygenów stosowanych w typowaniu krwi obejmują: czynnik D, czynnik C, czynnik E, czynnik M, czynnik S, czynnik Le(a), czynnik K, czynnik Fy(a), czynnik Jk(b) i Fy( b) Czynnik m.in. Oznacza to, że ktoś może mieć grupę krwi taką jak AB-: Fy(b)-, K-. Jeśli przetoczono krew od dawcy AB-ujemnego, która zawierała czynnik K, osoba ta mogła doświadczyć reakcji. Czasami czynniki te są określane nazwami, jak w „Duffy Negative” dla osób, którym brakuje Fy(a) i Fy(b), odnosząc się do konkretnego pacjenta, który jako pierwszy wykazał tę cechę.
Grupa krwi jest cechą dziedziczną, a wiele rzadkich grup krwi można znaleźć w określonych społecznościach i grupach etnicznych. Na przykład Afroamerykanie są bardziej narażeni na bycie Duffy Negative. Dlatego ważne jest, aby osoby ze wszystkich grup etnicznych oddawały krew, aby zwiększyć prawdopodobieństwo znalezienia pasującego dawcy. Kiedy krew od ponad 200 dawców musi zostać przebadana, aby znaleźć dopasowanie dla pacjenta, pacjent ten ma grupę krwi, która jest uważana za rzadką, ale niektóre osoby z rzadkimi grupami krwi miałyby szczęście, gdyby znalazły krew pasującą do ich w jednej z 200 pobrań . Niektóre osoby z rzadkimi grupami krwi przechowują własną krew przed zabiegami chirurgicznymi, aby zapewnić im dostęp do krwi.