Η τραμαδόλη και η παρακεταμόλη, ή η ακεταμινοφαίνη, έχουν περιορισμένες αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους και τα δύο συνδυάζονται μαζί σε ένα συνταγογραφούμενο αναλγητικό. Μια ελαφρά αλληλεπίδραση εμφανίζεται εάν ένας συνδυασμός των φαρμάκων χρησιμοποιείται για αρκετές ημέρες, επειδή και τα δύο μεταβολίζονται στο ήπαρ. Μεγαλύτερη ανησυχία υπάρχει όταν το αναλγητικό χρησιμοποιείται σε υπερβολική ποσότητα, με πρόσθετη παρακεταμόλη σε άλλες μορφές ή από ασθενείς με χρόνια προβλήματα κατανάλωσης αλκοόλ ή ηπατική δυσλειτουργία. Επίσης, ορισμένα άλλα φάρμακα όπως η καρβαμαζεπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται με τραμαδόλη και παρακεταμόλη.
Ένα μόνο χάπι με αυτά τα δύο φάρμακα συνήθως δεν προκαλεί αξιόλογη αλληλεπίδραση. Η λήψη πολλαπλών μορφών μπορεί να δημιουργήσει μια μικρή αντίδραση και με την πάροδο του χρόνου η παρακεταμόλη μειώνει ελαφρώς την αποτελεσματικότητα της τραμαδόλης. Δεδομένου ότι ένα φάρμακο που περιέχει αυτόν τον συνδυασμό είναι πιθανό να συνταγογραφηθεί για σύντομες χρονικές περιόδους, αυτό συνήθως δεν δημιουργεί πρόβλημα. Από την άλλη πλευρά, η χρήση των δύο φαρμάκων για μεγάλα χρονικά διαστήματα θα μπορούσε να οδηγήσει σε λιγότερη ανακούφιση από τον πόνο, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί από την αυξανόμενη ανοχή στην τραμαδόλη.
Η μειωμένη ανακούφιση από τον πόνο από αυτή την αλληλεπίδραση και η ανοχή στην τραμαδόλη μπορεί να δημιουργήσουν ένα επικίνδυνο σενάριο. Οι ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιούν το συνδυασμένο φάρμακο σε ποσότητες υψηλότερες από τις συνταγογραφούμενες. Εναλλακτικά, ένα άτομο θα μπορούσε να λάβει επιπλέον δόσεις παρακεταμόλης για να αντιμετωπίσει τον συνεχιζόμενο πόνο.
Η υπέρβαση της συνιστώμενης ποσότητας παρακεταμόλης είναι εξαιρετικά επικίνδυνη και μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ηπατική βλάβη. Για να αποφευχθεί αυτό, τα άτομα δεν πρέπει ποτέ να λαμβάνουν περισσότερα φάρμακα από αυτά που καθορίζονται ή να επιχειρούν να ανακουφίσουν τον παροξυσμικό πόνο με επιπλέον παρακεταμόλη. Αντίθετα, ένας ασθενής θα πρέπει να λάβει τη συμβουλή ενός γιατρού εάν το φάρμακο συνδυασμού δεν παρέχει επαρκή ανακούφιση.
Η τραμαδόλη και η παρακεταμόλη πρέπει να αποφεύγονται ιδιαίτερα από άτομα με ηπατική βλάβη. Οι πότες που είναι χρόνιοι ή αλκοολικοί είναι μεταξύ εκείνων που θεωρείται ότι έχουν διαταραγμένη ηπατική λειτουργία. Γενικά, κάθε είδους βλάβη ή ασθένεια που επηρεάζει το ήπαρ αποτελεί αντένδειξη σε αυτά τα δύο φάρμακα.
Αυτό συμβαίνει επειδή η ηπατική βλάβη κάνει τους ανθρώπους πιο πιθανό να αναπτύξουν τοξική απόκριση στην παρακεταμόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμένο φάρμακο αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο, καθώς το ήπαρ εργάζεται επίσης σκληρά για την επεξεργασία της τραμαδόλης. Επιπλέον, το αλκοόλ και η τραμαδόλη δεν πρέπει ποτέ να συνδυάζονται γιατί μπορεί να μεγεθύνουν τις επιδράσεις του άλλου στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Άλλα φάρμακα, όπως η καρβαμαζεπίνη, έχουν πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με την τραμαδόλη και την παρακεταμόλη. Αυτό το φάρμακο κατά των επιληπτικών κρίσεων, το οποίο χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής, αφαιρεί σχεδόν πλήρως τα αναλγητικά οφέλη της τραμαδόλης. Ταυτόχρονα, η παρακεταμόλη καθιστά την καρβαμαζεπίνη αναποτελεσματική μειώνοντας τα επίπεδά της στον ορό. Δεν έχει νόημα να συστήνεται ο συνδυασμός παυσίπονο όταν τα άτομα λαμβάνουν αυτό το αντισπασμωδικό φάρμακο, καθώς η τραμαδόλη και η παρακεταμόλη δεν θα είναι αποτελεσματικά για τον πόνο και μπορεί να αφαιρέσουν την απαραίτητη κάλυψη που παρέχεται από την καρβαμαζεπίνη.