Μια κρίση εμφανίζεται όταν ένα τμήμα του εγκεφάλου διεγείρεται υπερβολικά ή όταν τα νεύρα στον εγκέφαλο αρχίζουν να πυροδοτούνται μαζί με ανώμαλο τρόπο. Η δραστηριότητα των επιληπτικών κρίσεων μπορεί να προκύψει σε περιοχές του εγκεφάλου που παρουσιάζουν δυσμορφία λόγω γενετικών ανωμαλιών ή γενετικών διαταραχών ή διαταράσσονται από μόλυνση, τραυματισμούς, όγκους, εγκεφαλικά επεισόδια ή ανεπαρκή οξυγόνωση. Η παθοφυσιολογία των επιληπτικών κρίσεων προκύπτει από μια απότομη ανισορροπία μεταξύ των δυνάμεων που διεγείρουν και αναστέλλουν τα νευρικά κύτταρα, έτσι ώστε οι διεγερτικές δυνάμεις να έχουν προτεραιότητα. Αυτό το ηλεκτρικό σήμα εξαπλώνεται στη συνέχεια στα γύρω φυσιολογικά εγκεφαλικά κύτταρα, τα οποία αρχίζουν να πυροδοτούν σε συνεννόηση με τα ανώμαλα κύτταρα. Με παρατεταμένες ή επαναλαμβανόμενες κρίσεις σε σύντομο χρονικό διάστημα, ο κίνδυνος μελλοντικών κρίσεων αυξάνεται καθώς συμβαίνει θάνατος νευρικών κυττάρων, σχηματισμός ουλώδους ιστού και βλάστηση νέων αξόνων.
Τα νευρικά κύτταρα μεταξύ των εκκενώσεων έχουν συνήθως αρνητικό φορτίο εσωτερικά λόγω της ενεργού άντλησης θετικά φορτισμένων ιόντων νατρίου έξω από το κύτταρο. Η εκφόρτωση ή η πυροδότηση του νευρικού κυττάρου περιλαμβάνει μια ξαφνική διακύμανση του αρνητικού φορτίου σε θετικό φορτίο καθώς τα ιόντα διοχετεύονται στο κύτταρο ανοιχτά και θετικά ιόντα, όπως το νάτριο, το κάλιο και το ασβέστιο, ρέουν στο κύτταρο. Τόσο οι διεγερτικοί όσο και οι ανασταλτικοί μηχανισμοί ελέγχου δρουν για να επιτρέπουν την κατάλληλη πυροδότηση και να αποτρέπουν την ακατάλληλη διέγερση του κυττάρου. Η παθοφυσιολογία των κρίσεων μπορεί να συμβεί λόγω αυξημένης διέγερσης του νευρικού κυττάρου, μειωμένης αναστολής του νευρικού κυττάρου ή συνδυασμού και των δύο επιδράσεων.
Κανονικά μετά την πυροδότηση ενός νευρικού κυττάρου, οι ανασταλτικές επιδράσεις εμποδίζουν μια δεύτερη πυροδότηση του νευρώνα έως ότου το εσωτερικό φορτίο του νευρώνα επιστρέψει στην κατάσταση ηρεμίας. Το γάμμα-αμινο-βουτυρικό οξύ (GABA) είναι η κύρια ανασταλτική χημική ουσία στον εγκέφαλο. Το GABA ανοίγει κανάλια για τα αρνητικά φορτισμένα ιόντα χλωρίου να πλημμυρίσουν στον διεγερμένο νευρώνα, γεγονός που μειώνει το εσωτερικό φορτίο και εμποδίζει μια δεύτερη πυροδότηση του νευρικού κυττάρου. Τα περισσότερα αντισπασμωδικά φάρμακα μειώνουν την παθοφυσιολογία των κρίσεων αυξάνοντας τη συχνότητα των ανοιγμάτων των καναλιών χλωρίου ή αυξάνοντας τη διάρκεια κατά την οποία τα κανάλια είναι ανοιχτά. Όταν υπάρχει διαταραχή στα κύτταρα που εκπέμπουν GABA ή στις θέσεις των υποδοχέων για το GABA, υπάρχει αδυναμία των διαύλων χλωρίου να ανοίξουν και να μετριάσουν τη διεγερσιμότητα του νευρικού κυττάρου.
Εξίσου σημαντικοί για την παθοφυσιολογία των κρίσεων είναι μηχανισμοί που οδηγούν σε αυξημένη διέγερση των νευρώνων. Το γλουταμινικό είναι ο κύριος διεγερτικός χημικός μεσολαβητής στον εγκέφαλο, ο οποίος συνδέεται με υποδοχείς που ανοίγουν κανάλια για νάτριο, κάλιο και ασβέστιο στο κύτταρο. Ορισμένες κληρονομικές μορφές επιληπτικών κρίσεων περιλαμβάνουν προδιάθεση για υπερβολικά συχνή ή παρατεταμένη ενεργοποίηση υποδοχέων γλουταμικού, αυξάνοντας τη διεγερσιμότητα του εγκεφάλου και την προοπτική για επιληπτική δραστηριότητα. Επιπλέον, μπορεί να συμβεί συνεχόμενη εξάπλωση της ηλεκτρικής δραστηριότητας κατά μήκος στρωμένων τμημάτων του εγκεφάλου από κύτταρο σε κύτταρο, μια μη χημική μορφή διάδοσης που δεν υπόκειται σε ρύθμιση από ανασταλτικούς μηχανισμούς.
Οι θεραπείες για την παθοφυσιολογία των επιληπτικών κρίσεων στοχεύουν όχι μόνο στις μοριακές ανωμαλίες που αφορούν τους διαύλους ιόντων στα νευρικά κύτταρα αλλά και στη μη χημική εξάπλωση της διέγερσης στον εγκέφαλο. Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως το Valium, και τα βαρβιτουρικά, όπως η φαινοβαρβιτάλη, δρουν στο άνοιγμα των ανασταλτικών διαύλων χλωρίου. Η φαινυτοΐνη ή η διλαντίνη εμποδίζει την επαναλαμβανόμενη πυροδότηση των νευρώνων κλείνοντας τα κανάλια νατρίου στα νευρικά κύτταρα. Σε περιπτώσεις με κακή διαχείριση επαναλαμβανόμενων κρίσεων, η αλοθάνη μπορεί να αποτρέψει τη μη χημική μετάδοση των νευρικών ερεθισμάτων. Επιπλέον, η ινσουλίνη και τα στεροειδή αλλάζουν τη λειτουργία των υποδοχέων γλουταμικού, καταστέλλοντας τη διεγερσιμότητα του εγκεφάλου.